黨媛媛,趙參軍,丁井永,張 輝,鄭 瑾,陳繼正

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院,陜西 西安 710038)

2020年全球癌癥統(tǒng)計指出2020年全球預(yù)計新發(fā)癌癥1929萬余例,新發(fā)死亡人數(shù)995萬余例[1],嚴(yán)重危害著人們的生命健康。近年來,靶向治療、免疫治療等新型抗腫瘤治療方法層出不窮,但化療在惡性腫瘤治療過程中仍占據(jù)著不可或缺的地位,其可在一定程度上延長患者生存期,但在抗腫瘤過程中亦可產(chǎn)生一系列的毒副作用。化療相關(guān)性惡心嘔吐(Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是常見的化療不良反應(yīng)之一。約有60%～80%的化療患者可出現(xiàn)CINV,隨著早期預(yù)防和管理理念的推廣及5-羥色胺3受體拮抗劑(5-hydroxytryptamine 3 receptor antgonists,5-HT3RA)、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑等新藥的應(yīng)用,在很大程度上改善了CINV的發(fā)生情況,但仍有部分患者癥狀無法得到有效地緩解[2],嚴(yán)重影響后續(xù)化療及患者依從性,且頻繁地使用止嘔藥物,可產(chǎn)生便秘、腹瀉等毒副作用[3]。中醫(yī)在防治CINV方面具有一定的優(yōu)勢,已有大量研究發(fā)現(xiàn)口服湯藥、針刺、艾灸、中藥膏摩與穴位貼敷等中醫(yī)療法可顯著緩解CINV,提高患者生活質(zhì)量。本研究選用“胃三針”針刺聯(lián)合中藥膏摩(平胃散)防治CINV取得良好效果,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年11月—2022年11月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院使用含鉑類方案化療的惡性腫瘤患者共80例作為研究對象,將其隨機(jī)分為西醫(yī)組和聯(lián)合組,各40例。其中西醫(yī)組男性25例,女性15例,年齡35～82歲,平均年齡(63.97±5.90)歲,惡性腫瘤類型:肺癌13例,胃癌10例,乳腺癌8例,其他9例;聯(lián)合組男性23例,女性17例,年齡37～80歲,平均年齡(63.63±5.68)歲,惡性腫瘤類型:肺癌15例,胃癌10例,乳腺癌9例,其他6例。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號:KJTDMC 20201204)。

1.2 病例選取

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理組織學(xué)診斷證實為惡性腫瘤,且符合《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(2019年版)》[4]中CINV診斷標(biāo)準(zhǔn):由化療藥物引起或與之相關(guān)的惡心和嘔吐。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]中有關(guān)“嘔吐”的描述制定標(biāo)準(zhǔn)如下:惡心嘔吐,脘腹脹滿,不思飲食,口淡無味,舌苔白膩而厚,脈緩。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),且接受含鉑類方案化療;②年齡30～85歲;③預(yù)計生存期≥6個月;④擬接受至少1個周期化療患者;⑤卡式功能狀態(tài)(Karnofsky,KPS)評分≥60分;⑥心、肝與腎功能無異常;⑦簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①惡心嘔吐由其他疾病引起;②全身衰竭或體質(zhì)極度虛弱者;③依從性差或不能配合治療的患者;④使用其他止吐方法;⑤腹部皮膚有皮損者;⑥對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方案

1.3.1 西醫(yī)組 在化療前30 min予以鹽酸帕洛諾司瓊注射液[齊魯制藥(海南)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080227,規(guī)格 5 mL:0.25 mg],0.25 mg,靜脈注射;地塞米松磷酸鈉注射液[上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H41021924,規(guī)格1 mL∶5 mg],10 mg,靜脈推注。

1.3.2 聯(lián)合組 在西醫(yī)組的基礎(chǔ)上予以平胃散中藥膏摩聯(lián)合“胃三針”針刺治療,具體方法為膏摩:將平胃散加減顆粒劑(蒼術(shù)30 g,半夏、陳皮各10 g,竹茹9 g,半夏、厚樸各10 g,以上顆粒劑均購自本院顆粒劑藥方)以凡士林為黏合劑調(diào)制成粘稠狀,取調(diào)制好的藥物均勻涂抹于腹部,以掌心為著力點,以中脘穴為中心,順時針方向揉動10～20次,然后點按上脘穴、中脘穴及天樞穴,深度約3～5 cm,力度由輕到重,重復(fù)3～5次[6];針刺:穴位選用胃三針(中脘穴、雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴及足三里穴),常規(guī)消毒,得氣后,內(nèi)關(guān)穴采用提插捻轉(zhuǎn)法,其余兩穴均選擇平補(bǔ)平瀉法,每次留針30 min,1次/d。兩組均治療7 d。

1.4 觀察方法

1.4.1 惡心嘔吐事件發(fā)生情況 參考《美國國家癌癥研究院不良事件常見分類標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0版)》制定[7]。0級:無惡心、嘔吐;1級:惡心,尚不影響進(jìn)食,嘔吐1～2次/d(兩次嘔吐間隔時間≥5 min);2級:明顯惡心,進(jìn)食減少,嘔吐3～5次/d(兩次嘔吐間隔時間≥5 min);3級:嚴(yán)重惡心,尚可經(jīng)口進(jìn)食,嘔吐≥6次/d(兩次嘔吐間隔時間≥5 min);4級:需腸內(nèi)腸外營養(yǎng)治療。

1.4.2 中醫(yī)癥狀評分 根據(jù)患者臨床癥狀嚴(yán)重程度(主要包括食欲、惡心嘔吐、失眠及心理狀態(tài)等)分為無(0分)、輕(1分)、中(2分)和重(3分)4個等級。KPS評分:采用卡式評分量表進(jìn)行評估[18]。

1.4.3 血清5-羥色胺3(5-HT3)受體及P物質(zhì)(Substance P,SP)水平 通過ELISA試劑盒[武漢賽培生物科技有限公司,人5羥色胺3受體(5-HT3RA)ELISA試劑盒(SP10762)、人P物質(zhì)(SP)ELISA試劑盒(SP11806)]檢測。檢測時間:治療前和治療結(jié)束后第1天。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組治療期間頭暈、便秘、失眠與乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定。顯效:惡心嘔吐事件發(fā)生情況下降2個等級及以上,中醫(yī)癥狀評分下降70%以上;有效:惡心嘔吐事件發(fā)生情況下降1個等級,中醫(yī)癥狀評分下降50%～70%;無效:惡心嘔吐事件發(fā)生情況未下降或有嚴(yán)重趨勢,中醫(yī)癥狀評分下降50%以下。總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者惡心嘔吐事件發(fā)生情況

與西醫(yī)組比較,聯(lián)合組急性期(χ2=11.062,P=0.026)及延遲期(χ2=9.932,P=0.042)惡心嘔吐事件發(fā)生率低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者惡心嘔吐事件發(fā)生情況 (例)

2.2 兩組患者臨床療效比較

與西醫(yī)組總有效率(77.5%)比較,聯(lián)合組總有效率(87.5%)較高,χ2=6.181,P=0.045<0.05,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.3 兩組患者中醫(yī)癥狀及KPS評分比較

兩組患者治療前中醫(yī)癥狀及KPS評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組中醫(yī)癥狀評分均較治療前下降,KPS評分較治療前升高,且聯(lián)合組下降(t=2.257,P=0.032)及升高(t=2.638,P=0.017)水平均優(yōu)于西醫(yī)組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者中醫(yī)癥狀及KPS評分比較

2.4 兩組患者治療前后血清5-HT3受體及P物質(zhì)水平比較

與治療前相比,兩組治療后血清5-HT3受體及P物質(zhì)水平均下降,且與聯(lián)合組相比,西醫(yī)組下降水平稍差(t5-HT3=2.111,P5-HT3=0.043;tsp=2.556,Psp=0.016),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清5-HT3受體及P物質(zhì)水平

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

兩組在治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

CINV是常見的化療毒副反應(yīng),其中急性CINV通常在化療后2 h開始,4～6 h達(dá)到高峰,延遲性CINV發(fā)生在化療后1～5 d,常嚴(yán)重影響患者的化療效果及依從性[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,主要因化療藥物損傷胃腸道黏膜,導(dǎo)致5-羥色氨酸(5-hydroxytryptamin,5-HT)及SP與5-HT3等受體相結(jié)合,引起迷走神經(jīng)興奮,進(jìn)而刺激嘔吐中樞導(dǎo)致嘔吐發(fā)生[10]。鹽酸帕洛諾司瓊為5-HT3RA,常與地塞米松磷酸鈉聯(lián)用,以預(yù)防中、重度CINV。有研究發(fā)現(xiàn)地塞米松磷酸鈉在輸液中與5-HT3RA具有相容性,其可提高5-HT3RA與5-HT3等受體結(jié)合的敏感性,進(jìn)而提高止吐效果[11]。

中醫(yī)雖無CINV的病名,但對惡心、嘔吐的描述最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[12]。惡性腫瘤患者素體本虛,癌毒與機(jī)體氣機(jī)相互糾結(jié),日久積滯而成有形之腫塊,而化療藥物為外來毒邪,具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性,多損傷人體正氣,以脾胃受影響最大,藥毒與癌毒相互搏結(jié),致中焦健運(yùn)失司、胃失和降,進(jìn)而引發(fā)惡心嘔吐,故治療上以益氣健脾為主。本研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上予以“胃三針”針刺聯(lián)合平胃散加減方中藥膏摩治療CINV取得良好的效果。2017年美國國家癌癥研究所發(fā)布專家共識,指出針刺可作為一種補(bǔ)充療法治療CINV[13]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)針刺不僅可抑制血清胃泌素分泌,提升胃腸道黏膜屏障功能,降低其對化療藥物的敏感性;而且可以通過抑制5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞,影響P物質(zhì)等神經(jīng)肽分泌,調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)等進(jìn)而調(diào)節(jié)胃腸道功能,起到治療CINV的作用[14]。臨床上常選用“胃三針”以改善胃腸道功能。“胃三針”由全國名中醫(yī)、針灸大師靳瑞教授所創(chuàng),為“內(nèi)靳三針”體系,以經(jīng)絡(luò)臟腑相關(guān)理論為指導(dǎo),組穴精要,療效顯著[15]。其中中脘穴可健脾和胃、疏利中焦;針刺足三里可生發(fā)胃氣、燥化脾濕;內(nèi)關(guān)是止嘔要穴,有和胃降逆的作用。將“胃三針”針刺與中藥膏摩聯(lián)合作用于患者,在改善患者胃腸道功能起到止嘔作用的同時可避免增加患者胃腸道負(fù)擔(dān),達(dá)到內(nèi)病外治的效果。

中藥膏摩是將藥物與推拿手法(摩、揉、推、點和按等)相結(jié)合的一種中醫(yī)外治方法,可通過產(chǎn)生溫?zé)岽碳?由表入里,促進(jìn)藥物吸收,振奮腹部氣血,疏通經(jīng)絡(luò)等進(jìn)而改善胃腸道反應(yīng)。平胃散加減方中以蒼術(shù)為君,可燥濕健脾,使?jié)袢t脾運(yùn)有權(quán)。厚樸、陳皮為臣,理氣燥濕、行氣除滿。竹茹、半夏為佐,和胃降逆以止嘔。諸藥合用,益氣健脾、和中止嘔?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng),抑制5-HT3受體,提高胃泌素,促進(jìn)胃黏膜生長和修復(fù),還可促進(jìn)胃腸運(yùn)動[16]。厚樸可提高胃泌素等相關(guān)蛋白水平,降低5-HT及血管活性腸肽水平,降低胃腸道應(yīng)激反應(yīng)[17]。半夏生物堿可阻斷 5-HT3受體而產(chǎn)生止嘔的作用,將其與厚樸聯(lián)用,減少胃液分泌、增強(qiáng)胃腸道動力的同時還可起到抗腫瘤的作用[18-19]。陳皮可通過升高胃泌素、抑制SP的分泌來促胃腸運(yùn)動[20]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與西醫(yī)組相比,聯(lián)合組急性期及延遲期CINV發(fā)生率低,總有效率高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療前中醫(yī)癥狀及KPS評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組中醫(yī)癥狀評分較前下降,KPS評分較前升高,其中聯(lián)合組下降及升高水平均優(yōu)于西醫(yī)組(P<0.05),說明“胃三針”針刺聯(lián)合中藥膏摩可改善CINV患者癥狀,提高臨床治療效果。兩組治療后血清5-HT3受體及SP水平均較前下降,且聯(lián)合組下降水平優(yōu)于西醫(yī)組,提示調(diào)節(jié)含CINV患者血清5-HT3受體、SP水平可能是“胃三針”針刺聯(lián)合中藥膏摩發(fā)揮作用的重要機(jī)制。另外,兩組在治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),證明了“胃三針”針刺聯(lián)合中藥膏摩防治CINV的安全性。

綜上所述,“胃三針”針刺聯(lián)合中藥膏摩(平胃散加減)可降低含鉑類方案化療患者惡心嘔吐發(fā)生情況,降低血清5-HT3受體及SP水平,改善患者癥狀,提高生活質(zhì)量。