杜雨欣, 張 勇, 曹育春, 谷志超

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院皮膚病與性病科,武漢 430030

原發(fā)性皮膚淀粉樣變(primary cutaneous amyloidosis,PCA)是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性皮膚病,其特點(diǎn)是淀粉樣蛋白異常沉積于正常皮膚組織,而不累及其他組織器官,導(dǎo)致皮膚組織上出現(xiàn)斑點(diǎn)、斑片、丘疹等皮損,常伴瘙癢。PCA發(fā)病率高、病程遷延難治,其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確,并缺乏有效治療方法。常用療法如抗組胺藥、沙利度胺及外用糖皮質(zhì)激素等均收效甚微,給患者帶來了嚴(yán)重困擾[1]。

枸櫞酸托法替布片(科樂嘉)是一種國(guó)產(chǎn)Janus激酶(JAK)抑制劑,而JAK是JAK/STAT信號(hào)通路的重要組成部分,廣泛分布于包括角質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的多種類型細(xì)胞中。多種細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(IL)類、γ干擾素(IFN-γ)等]可通過JAK/STAT信號(hào)通路引發(fā)局部異常炎癥反應(yīng),而影響多種皮膚病發(fā)生發(fā)展[2]。而PCA組織病理上存在基底細(xì)胞空泡變性,真皮乳頭見淀粉樣蛋白物質(zhì)及單一核細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥現(xiàn)象。此外,報(bào)道指出JAK抑制劑可減少IL-4和IL-31的產(chǎn)生而抑制瘙癢[3]。因此,我們推測(cè)JAK/STAT信號(hào)通路可能也參與PCA發(fā)病過程,使用JAK抑制劑可能對(duì)控制PCA炎癥及瘙癢有效。因此,我們嘗試使用枸櫞酸托法替布片成功治療了2例PCA患者,現(xiàn)予以報(bào)道。

1 臨床資料

患者1,女,53歲。因“頸肩背部發(fā)丘疹伴癢10余年”于我科就診。既往史:患者在來診前2 d于我院心內(nèi)科住院治療,并接受了心臟三維射頻消融術(shù)治療,期間已完善相關(guān)檢查:血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能、丙肝抗體定量、HIV抗體定量、梅毒螺旋體抗體定量、乙肝表面抗原定量均未見異常?；颊叻裾J(rèn)高血壓、糖尿病史,否認(rèn)傳染病及遺傳病史,否認(rèn)外傷和輸血史,否認(rèn)過敏史。

對(duì)患者1皮損檢查示:頸部、肩部和背部見大片分布的散在大小不等的褐色丘疹,局部皮損呈苔蘚樣改變,未見明顯紅斑。并完善了皮損活檢術(shù),根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果,初診為“PCA”,但考慮患者剛接受心臟三維射頻消融術(shù)治療,處于術(shù)后恢復(fù)期,故未給予患者針對(duì)皮損的特殊治療,囑患者手術(shù)恢復(fù)良好后再來行該皮膚病治療。后患者活檢皮損HE染色示:角化過度,顆粒層增厚,表皮不規(guī)則增生,可見灶狀基底細(xì)胞液化變性,其下方部分真皮乳頭內(nèi)見點(diǎn)片狀嗜伊紅物質(zhì),真皮淺層血管周圍可見稀疏至中等密度淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、噬黑素細(xì)胞浸潤(rùn)。可見皮膚淀粉樣變(圖1A)。皮損結(jié)晶紫染色為陽性(圖1B)。

A:病例1皮損HE染色;B:皮損結(jié)晶紫染色;C:初診時(shí)皮損照片;D:治療后40 d的皮損照片;E:治療后90 d的皮損照片;F:DLQI和VAS評(píng)分圖1 患者1治療前后資料Fig.1 The data of patient 1 before and after treatment

約1個(gè)月后患者1來診,行皮損檢查示:頸部、肩部和背部仍可見大片狀分布的散在褐色丘疹,局部皮損仍呈苔蘚樣改變,未見明顯紅斑(圖1C)。根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理檢查結(jié)果,確診為“PCA”。因患者罹患該病多年,患病后曾反復(fù)于多家醫(yī)院就診,并接受了包括“抗組胺藥、免疫抑制劑、外用激素”等多種療法均無明顯療效,皮損一直未明顯減輕,瘙癢也無法得以控制。故本次患者來診時(shí)的求診意愿強(qiáng)烈,要求醫(yī)生給予新型療法。

基于以上分析,我們推測(cè)JAK-STAT通路可能在PCA發(fā)病中發(fā)揮作用,預(yù)示JAK抑制劑可能有治療效果。我們查閱國(guó)內(nèi)外關(guān)于PCA的最新療法時(shí),僅發(fā)現(xiàn)3篇報(bào)道指出JAK抑制劑成功治療了3例皮膚淀粉樣變的病例[4-6]。考慮該患者實(shí)際情況,且患者無使用托法替布片的禁忌證。我們與患者進(jìn)行了充分溝通,告知其使用托法替布片可能帶來的不良反應(yīng)后,患者仍明確同意嘗試該治療。我們最終決定給予患者口服枸櫞酸托法替布片(科樂嘉)(5 mg/次,每日2次),并進(jìn)行嚴(yán)密隨訪,監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

治療40 d后,患者皮損出現(xiàn)明顯消退(圖1D),瘙癢感也明顯減輕。治療90 d后,患者皮損已基本消退(圖1E),幾乎無瘙癢感。對(duì)患者進(jìn)行皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分(DLQI)和視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分,結(jié)果顯示經(jīng)治療后患者病情與生活質(zhì)量明顯改善(圖1F)。又經(jīng)過2個(gè)月后患者皮損及瘙癢感已消退,此時(shí)停藥,隨訪至今患者皮損未見復(fù)發(fā)。

患者2,男,62歲。因“頸部、肩胛間區(qū)發(fā)丘疹伴劇癢3月”就診于我科。既往史:否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病史,否認(rèn)傳染病及遺傳病史,否認(rèn)外傷、手術(shù)和輸血史,否認(rèn)過敏史。

接診后進(jìn)行一般系統(tǒng)性檢查未見異常,皮損檢查示:頸部及肩胛間區(qū)見成片大小不等的淡褐色丘疹,未見明顯紅斑(圖2A)。對(duì)患者行皮損活檢術(shù)及HE染色示:局限性角化過度,表皮不規(guī)則增生,其下方可見灶狀基底細(xì)胞液化變性,真皮乳頭層可見散在、稀疏的單一核細(xì)胞及噬黑素細(xì)胞,部分真皮乳頭內(nèi)可見成片的嗜伊紅團(tuán)塊狀物質(zhì),真皮淺深層血管周圍可見稀疏的單一核細(xì)胞浸潤(rùn)。符合皮膚淀粉樣變(圖2B)。皮損結(jié)晶紫染色陽性(圖2C)。確診為“PCA”。患者自發(fā)病以來,也已就診于多家醫(yī)院,接受了“抗組胺藥、沙利度胺、外用糖皮質(zhì)激素”等治療后均覺療效較差,且瘙癢劇烈,給患者帶來極大痛苦。因此,患者求診意愿也極為強(qiáng)烈,要求使用新型療法?？紤]到患者該情況,且也沒有使用托法替布片的禁忌證。我們與該患者進(jìn)行溝通并告知其托法替布片可能帶來的不良反應(yīng)后,患者仍要求嘗試使用該療法。因此,我們也給予該患者口服枸櫞酸托法替布片(科樂嘉)(5 mg/次,每日2次)的治療,并進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。

A:病例2初診時(shí)的皮損照片;B:皮損HE染色;C:皮損結(jié)晶紫染色;D:治療后30 d的皮損照片;E:DLQI和VAS評(píng)分圖2 患者2治療前后資料Fig.2 The data of patient 2 before and after treatment

治療1個(gè)月后,患者皮損已基本消退(圖2D),瘙癢感也明顯減輕。DLQI和VAS評(píng)分顯示經(jīng)治療后其病情與生活質(zhì)量明顯改善(圖2E)。目前該患者尚未停藥,擬待患者皮損及瘙癢感完全消退后擇期停藥,并繼續(xù)隨訪監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。

2 討論

2.1 病因

PCA的發(fā)病機(jī)制尚未明確,有報(bào)道指出其發(fā)病可能與局部皮膚長(zhǎng)期摩擦、遺傳因素、病毒感染、外界環(huán)境因素等有關(guān)[7]。有研究認(rèn)為,沉積的淀粉樣蛋白是由于局灶性表皮損傷,而后角質(zhì)細(xì)胞纖維變性、凋亡,纖維團(tuán)塊脫落后進(jìn)入真皮乳頭后轉(zhuǎn)變成淀粉樣蛋白,導(dǎo)致該病發(fā)生[8]。此外,PCA皮損局部存在著異常炎癥反應(yīng),?？稍谄洳±砬衅幸姷交准?xì)胞空泡化及色素失禁,真皮內(nèi)有組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),呈界面皮炎改變[7]。研究發(fā)現(xiàn)家族性皮膚淀粉樣變及部分散發(fā)PCA病例中存在腫瘤抑制素M受體突變,影響角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路,進(jìn)而影響局部巨噬細(xì)胞的數(shù)目及功能,使其無法有效清除淀粉樣物質(zhì),導(dǎo)致病情發(fā)展[9]。

2.2 診斷與鑒別診斷

PCA可根據(jù)其典型皮損特點(diǎn)、瘙癢感而初步診斷,組織病理學(xué)檢查及特殊染色(如結(jié)晶紫染色)發(fā)現(xiàn)有淀粉樣蛋白沉積即可確診。鑒別診斷包括肥厚性扁平苔蘚、膠樣粟丘疹等。

本報(bào)道中的2例患者均存在典型的PCA皮損,并都伴瘙癢。兩患者皮損均呈現(xiàn)典型皮膚淀粉樣變的組織病理學(xué)表現(xiàn),且結(jié)晶紫染色均為陽性。除皮膚組織以外,這兩位患者其他組織器官經(jīng)檢查后也未出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積而損傷的表現(xiàn)。因此,兩患者診斷得以確立。

2.3 治療

PCA的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,因此缺乏有效治療方法。現(xiàn)有手段均為對(duì)癥治療,如瘙癢明顯,可予抗組胺藥;阿維A酯、沙利度胺偶可有一定療效;糖皮質(zhì)激素行外用或皮損內(nèi)注射可能稍緩解癥狀;卡泊三醇外用或光療效果常不明顯;維A酸及二甲基亞砜局部外用偶可有效。但這些治療的療效通常都欠佳,瘙癢感也難以控制,并且該病沒有明顯自愈性,大部分患者均飽受此病折磨多年,此前臨床上尚無有效手段。

雖然PCA的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確,但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為患者因瘙癢而出現(xiàn)反復(fù)搔抓,而搔抓又會(huì)加重皮損,導(dǎo)致更嚴(yán)重的瘙癢。因此,打破這種瘙癢-搔抓-瘙癢的惡性循環(huán)在PCA治療中至關(guān)重要。枸櫞酸托法替布片(科樂嘉)是一種新型的國(guó)產(chǎn)口服生物制劑,可有效抑制JAK活性,從而影響細(xì)胞免疫的功能。目前主要用于中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成年患者。有報(bào)道指出,JAK抑制劑可減少IL-31和IL-4的產(chǎn)生[3]。IL-31及其受體是T細(xì)胞介導(dǎo)的瘙癢產(chǎn)生的核心介質(zhì)之一,在瘙癢性皮膚病發(fā)病中可發(fā)揮重要作用[10]。而感覺神經(jīng)元中的JAK信號(hào)活化可促進(jìn)慢性瘙癢,其中神經(jīng)元IL-4Rα的活化可促進(jìn)通過JAK信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致慢性瘙癢的產(chǎn)生[11]。因此,JAK抑制劑可抑制PCA中瘙癢的產(chǎn)生。此外,如前述PCA皮損局部存在異常炎癥反應(yīng),JAK抑制劑則可能在控制該異常炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。

基于此,我們嘗試使用了枸櫞酸托法替布片成功治療了2例PCA患者,經(jīng)治療后患者皮損與瘙癢基本消退,隨訪至今尚未出現(xiàn)毒副反應(yīng)。此外,枸櫞酸托法替布片(科樂嘉)價(jià)格低廉,可極大減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。后續(xù)我們將繼續(xù)深入研究枸櫞酸托法替布片治療PCA的內(nèi)在機(jī)制,重點(diǎn)關(guān)注免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等)、細(xì)胞因子(IL-4、IL-31等)及JAK/STAT通路可能發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用及具體機(jī)制。期望后續(xù)能擴(kuò)大該療法的受益人群及探索該療法的理論基礎(chǔ),為PCA患者們提供一個(gè)新型有效的療法。