李佳容，王國杰，杜靜雪，景秋洋，郭娜，劉輝

20 世紀70 年代Reed 等[1]首次報道了2 例遺傳性子宮肌瘤和皮膚平滑肌瘤家系及1 例遺傳性腎細胞癌患者，Kiuru 等[2]在21 世紀初將其命名為遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）綜合征，因此HLRCC 綜合征也稱Reed 綜合征。HLRCC 綜合征是一種不完全外顯的常染色體顯性遺傳性綜合征，外顯率為90%～100%，目前國內(nèi)外關(guān)于HLRCC 綜合征的病例多為個案報道，全球報道的HLRCC 綜合征家系僅上百個[3]，是一種罕見的基因疾病?，F(xiàn)報告1 例四川大學華西第二醫(yī)院（我院）收治的以多發(fā)性子宮肌瘤首診的HLRCC 綜合征患者的病例資料，并復習HLRCC 綜合征相關(guān)文獻，以期加深臨床醫(yī)生對此病的認識和了解。

1 病例報告

患者 女，39 歲，因月經(jīng)淋漓不盡1 個月余，超聲發(fā)現(xiàn)子宮肌壁間不均質(zhì)弱回聲團2 d，于2022 年6 月6 日收住院?；颊咴? 產(chǎn)1，平素月經(jīng)不規(guī)律，月經(jīng)周期22～25 d，經(jīng)期10余天，經(jīng)量多，無痛經(jīng)?；颊? 年前首次發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤，于外院行開腹手術(shù)剔除子宮肌瘤10+枚。2 年前子宮肌瘤復發(fā)，于外院再次行開腹子宮肌瘤剔除術(shù)，術(shù)中剔除6 個子宮肌瘤樣結(jié)節(jié)，最大者直徑約8 cm，術(shù)后病理檢查示多發(fā)性子宮肌瘤伴變性。1 年前患者因子宮肌瘤切除術(shù)后于外院復查，行陰道超聲提示子宮肌壁間多個弱回聲，具體情況不詳，考慮子宮肌瘤復發(fā)?；颊邿o明顯癥狀，遂未行相關(guān)治療。1 個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)月經(jīng)淋漓不盡來我院就診?；颊咴陆?jīng)自行結(jié)束后于2022 年6 月4 日行陰道超聲示：子宮右側(cè)壁肌壁間突向漿膜下可見大小15.7 cm×10.7 cm×10.3 cm 的不均質(zhì)弱回聲團，左側(cè)壁漿膜下查見9.5 cm×5.9 cm×4.2 cm 的弱回聲團，余肌壁間查見多個（10 個以上）弱回聲團，最大直徑3.6 cm，位于右側(cè)壁肌壁間。遂收入院治療。

入院后行雙合診示：宮體增大如孕6 個月余，質(zhì)中，表面凹凸不平，活動度差，無壓痛。雙側(cè)附件未捫及明顯異常。入院當天完善術(shù)前檢查。血常規(guī)示：血紅蛋白99 g/L，肝腎功能、凝血功能、輸血免疫、小便常規(guī)等檢查均未見異常，配血去白懸浮紅細胞3 U 備用。泌尿系統(tǒng)超聲示：左腎中上份可見大小2.9 cm×2.6 cm×2.8 cm 囊性占位，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，內(nèi)見大小1.3 cm×0.8 cm×1.1 cm 稍強回聲；右腎中份實質(zhì)內(nèi)可見直徑0.3 cm 稍強回聲結(jié)節(jié)，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則。于2022年6 月7 日行開腹子宮全切術(shù)，術(shù)中見：子宮形態(tài)失常，增大如孕6 個月余，表面可見10 余個肌瘤樣結(jié)節(jié)，直徑從0.5～15.0 cm 不等，體積最大者（15 cm）位于右側(cè)宮壁肌壁間，剖面均呈灰白色，編織樣，質(zhì)韌，肌瘤病灶中心見2 cm×2 cm×3 cm液化樣改變（見圖1～3）。雙側(cè)附件未見明顯異常。肌瘤病灶送術(shù)中快速冰凍病理檢查示：（子宮肌瘤）平滑肌瘤。術(shù)后病理回報：（子宮）多發(fā)性平滑肌瘤伴變性，免疫組織化學檢查示腫瘤細胞延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）陰性（-，見圖4～5），符合FH 缺失型平滑肌瘤?；颊咝g(shù)后一般情況好，切口愈合良好，大小便正常，于2022 年6 月13 日出院。結(jié)合患者子宮肌瘤頻發(fā)、多發(fā)、青年發(fā)病等臨床特點、病理檢查結(jié)果及泌尿系統(tǒng)超聲報告，因考慮有HLRCC 綜合征可能，建議患者于泌尿外科就診。隨訪示，患者于2022 年7 月1 日就診于四川大學華西醫(yī)院泌尿外科，完善腹部增強CT 和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：左腎中上份見囊狀密度影，邊緣見實性結(jié)節(jié)影，雙腎見直徑約0.2～0.4 cm 無強化低密度結(jié)節(jié)影（見圖6～7）?；颊哂?022 年7 月12 日在四川大學華西醫(yī)院手術(shù)切除左腎中上份占位，術(shù)中見：左腎中上級偏腹側(cè)部分外生性囊性腫瘤，腎癌RENAL 評分7～8 分，腫瘤剖面呈囊性，基底可見直徑約1 cm 質(zhì)脆壞死樣組織。病灶組織送術(shù)中快速冰凍病理檢查示：（左腎占位）查見腫瘤，腫瘤呈囊實性，腫瘤細胞呈乳頭狀排列。術(shù)后病理回報：（左腎占位）腎細胞癌，腫瘤排列呈乳頭狀，胞質(zhì)大部分透明，少數(shù)嗜酸性，國際泌尿外科病理學學會/世界衛(wèi)生組織（international society of urological pathology/World Health Organization，ISUP/WHO）2016 分級：2 級，免疫組織化學檢查示：配對盒基因8（paired box gene 8，PAX8）陽性（+）、FH（表達缺失，對照陽性）、2-琥珀酸半胱氨酸（2-succinylcysteine，2SC，+）、AKR1B10（+）、琥珀酸脫氫酶B（succinate dehydrogenase subunit B，SDHB，+）、TFE（-）、轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB，-）、GATA-3（-）、白細胞分化抗原1（CD1，-）、細胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7，-）、碳酸酐酶9（carbonic anhydrase 9，CA9，-），考慮為FH 基因缺陷型腎細胞癌，后行基因檢測證實FH 基因突變，確診HLRCC 綜合征?；颊咝g(shù)后一般情況好，于2022 年7 月16 日出院。術(shù)后于外院每3 個月復查1 次。腎臟腫瘤切除術(shù)后6 個月電話隨訪患者無復發(fā)跡象，未行輔助放化療，2023 年1 月失訪。

圖1 子宮大體標本

圖2 子宮肌瘤標本

圖3 子宮肌瘤剖面

圖4 子宮肌瘤免疫組織化學圖（×200）

圖5 子宮肌瘤病理圖（HE 染色×400）

圖6 腹部CT 橫斷位圖

圖7 腹部MRI 橫斷位圖

2 討論

2.1 HLRCC 綜合征發(fā)生機制FH 基因位于染色體1q42.3，其表達產(chǎn)物FH 主要參與細胞三羧酸循環(huán)。FH 基因的雙等位致病突變可導致FH 生成減少或功能失活，免疫組織化學表現(xiàn)為腫瘤細胞FH 表達陰性。FH 減少可引起三羧酸循環(huán)中的FH 底物延胡索酸蓄積，這種蓄積引起細胞內(nèi)蛋白質(zhì)琥珀酸鹽濃度升高，將半胱氨酸殘基修飾形成2SC，導致腫瘤細胞2SC 免疫組織化學染色（2SC-IHC）陽性[4]。FH的失活及生成減少導致的三羧酸循環(huán)障礙可促進細胞內(nèi)無氧酵解過程，導致細胞假性缺氧，這與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。同時，延胡索酸的蓄積可抑制缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的羥化反應，導致HIF 及其下游轉(zhuǎn)錄因子水平升高，通過血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）途徑促進組織細胞增殖、血管形成，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。HLRCC 綜合征的發(fā)生是由1 個FH基因的體系突變及另1 個等位基因的胚系突變導致，這2 種突變使FH 無法生成或功能失活，以錯義突變類型居多。目前發(fā)現(xiàn)的致病性FH 基因突變序列300 余種，其中一部分與HLRCC 綜合征的發(fā)生有關(guān)，另一部分與FH 缺乏癥的發(fā)生有關(guān)，主要表現(xiàn)為新生兒期及嬰兒期發(fā)病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。此外，也有關(guān)于FH 基因突變與其他惡性腫瘤的相關(guān)報道[6]。但并非所有檢測到的FH 基因突變均可致病。HLRCC綜合征患者也可能FH 基因突變檢測陰性，這可能是因為存在某些目前仍未知的致病性突變序列。

2.2 HLRCC 綜合征相關(guān)子宮肌瘤特點HLRCC綜合征的主要臨床表現(xiàn)包括伴有刺痛的多發(fā)性皮膚或毛發(fā)平滑肌瘤以及多發(fā)性子宮平滑肌瘤，約15%的患者可發(fā)生早期易轉(zhuǎn)移的高侵襲性腎細胞癌，特征性病理類型為2 型乳頭狀腎細胞癌。發(fā)病早、數(shù)量多、體積大的子宮肌瘤往往是HLRCC 綜合征女性患者最常見的首診癥狀，發(fā)生率高達86%～100%，平均發(fā)病年齡為28～31 歲[7]。患者通常表現(xiàn)為月經(jīng)量增多，體格檢查可捫及盆腔包塊，子宮肌瘤肉眼觀通常為切面灰白色，編織狀，質(zhì)韌，與普通肌瘤無明顯差異，免疫表型通常為FH、Cyclin D1、ALK1、CD10、HMB-45、Melan-A、EBER、BCOR 均陰性，2SC、desmin、SMA、H-caldesmon、SDHB、INI-1 均陽性[8]。WHO《女性生殖器官腫瘤分類》第5 版中描述了FH 基因缺陷型子宮平滑肌瘤形態(tài)學特征：腫瘤細胞鏈狀排列，胞核卵圓形，核仁突出、呈嗜酸性，核仁周圍可見空暈，腫瘤間質(zhì)存在鹿角樣血管及水腫形成的肺泡腔樣結(jié)構(gòu)，可有散在分布的奇異型細胞[9]。

2.3 HLRCC 綜合征相關(guān)腎細胞癌特點HLRCC綜合征相關(guān)性腎細胞癌常為單側(cè)、單發(fā)，發(fā)病率占HLRCC 綜合征患者的15%，常晚于皮膚平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤發(fā)生，但具有高度侵襲性，早期即可轉(zhuǎn)移，患者5 年生存率不超過30%。由于此類腎細胞癌具有早期轉(zhuǎn)移的特點，對懷疑HLRCC 綜合征相關(guān)性腎細胞癌的患者可行全身PET-CT 檢查，提高微小遠處轉(zhuǎn)移病灶的檢出率。WHO《泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》第5 版將發(fā)生FH 基因胚系突變或體系突變的腎細胞癌統(tǒng)稱為“FH 基因缺陷型腎細胞癌”，歸類于“分子定義的腎細胞癌”。此類腎細胞癌最常見的形態(tài)學類型為乳頭狀，鏡下可見散在具有豐富嗜酸性細胞質(zhì)、較大核仁和核周暈環(huán)的腫瘤細胞[10]，需要注意的是，僅部分腫瘤組織呈現(xiàn)典型的鏡下特征，組織病理僅對HLRCC 綜合征的診斷起到一定的輔助作用[11]。

2.4 HLRCC 綜合征的診斷HLRCC 綜合征的臨床診斷標準包括：①多發(fā)性的毛發(fā)或皮膚平滑肌瘤；②單發(fā)性皮膚或毛發(fā)平滑肌瘤伴特征性射擊痛；③發(fā)病年齡小于40 歲的2 型乳頭狀腎細胞癌或癥狀嚴重的多發(fā)性子宮肌瘤；④單發(fā)性皮膚平滑肌瘤及HLRCC 綜合征家族史；⑤具有符合上述標準之一的一級家族成員。符合條件①～②中任意1 項或③～⑤中任意2 項者即考慮HLRCC 綜合征[12]。FH-IHC 和2SC-IHC 是重要的輔助診斷指標。FH-IHC 特異度高但敏感度低，2SC-IHC 敏感度高但特異度低，對可疑HLRCC 綜合征患者，可兩者聯(lián)合檢驗，提高檢出率。近年研究發(fā)現(xiàn)醛酮還原酶家族1 成員B10（aldoketo reductase family 1,member B10，AKR1B10）在HLRCC 綜合征相關(guān)性子宮肌瘤組織中過表達，因此AKR1B10 也被視為一種潛在的分子標志物[13]。HLRCC 綜合征的確診標準為FH 基因檢測陽性，但陰性結(jié)果并不排除HLRCC 綜合征的可能。本例患者的診斷依據(jù)為：①患者以子宮肌瘤為首診癥狀，首次發(fā)病年齡為30 歲，多次復發(fā)，伴經(jīng)量多、貧血等癥狀，肌瘤數(shù)量多、體積大，最終患者因子宮肌瘤行子宮切除術(shù)；②患者左腎占位病理檢查提示為腎細胞癌，腫瘤排列呈乳頭狀，胞質(zhì)大部分透明，少數(shù)嗜酸性，符合HLRCC 綜合征相關(guān)性腎細胞癌的病理特征；③家族史：其母因子宮肌瘤于45 歲時行子宮全切術(shù)，其妹患多發(fā)性子宮肌瘤于32 歲時行肌瘤剔除術(shù)；④子宮肌瘤FH-IHC 陰性，腎臟腫瘤FH-IHC 陰性、2SC-IHC 陽性；⑤基因檢測到患者FH 基因的胚系突變，患者最終確診為HLRCC 綜合征。

2.5 HLRCC 綜合征的鑒別診斷HLRCC 綜合征相關(guān)性子宮平滑肌瘤需與散發(fā)性子宮肌瘤及子宮平滑肌肉瘤相鑒別。根據(jù)組織的病理特點如核分裂象、細胞異型性等可區(qū)分良惡性，結(jié)合免疫組織化學、病史特點及基因檢測結(jié)果可鑒別散發(fā)性子宮肌瘤與HLRCC 綜合征相關(guān)性子宮平滑肌瘤。HLRCC 綜合征相關(guān)性腎細胞癌的鑒別：①腎集合管癌是向腎髓質(zhì)集合管上皮細胞分化的一種惡性腎上皮性腫瘤，主要特征包括位于腎中極髓質(zhì)區(qū)，邊界不清，向周圍浸潤性生長等，PAX2、PAX8、波形蛋白（vimentin）、CK19、CK34βE12 和CK7 常呈陽性[14]；②腎透明細胞癌是腎細胞癌最常見的亞型，鏡下可見假乳頭狀結(jié)構(gòu)和灶性真乳頭狀結(jié)構(gòu)，免疫組織化學CAIX 和CK7均陽性，AMACR 和CD117 均陰性[15]；③琥珀酸脫氫酶缺乏相關(guān)腎細胞癌（succinate dehydrogenasedeficient renal cell carcinoma，SDH-deficient RCC）是與SDH 基因突變密切相關(guān)的一種腎臟腫瘤，腫瘤細胞常呈巢狀或管狀排列，核圓形，染色質(zhì)分散，核仁不明顯，胞質(zhì)含空泡或包涵體，免疫組織化學示SDHB表達缺失[16]；④伴有分化不良病灶的管狀囊腫癌（tubulocystic carcinoma with poorly differentiated foci）是一種罕見的腎癌亞型，鏡下特征為邊界清楚的囊性病變，囊壁被覆靴釘狀細胞，極少有壞死、出血和核分裂象，復發(fā)和轉(zhuǎn)移較少，目前報道較少[17]。

2.6 HLRCC 綜合征的預防HLRCC 綜合征相關(guān)性子宮平滑肌瘤女性患者平均子宮切除年齡約35歲，應盡早生育。若有生育要求可先予保守治療，如促性腺激素釋放激素激動劑或子宮肌瘤剔除術(shù)，對于無生育要求者考慮子宮全切術(shù)。建議HLRCC 綜合征風險較高者盡早行FH 基因檢測明確診斷。HLRCC 綜合征相關(guān)性腎細胞癌的終生監(jiān)測起始年齡自11 歲起，越早監(jiān)測患者的成本效益越大[18]，建議患者及其一級親屬每年行增強MRI 篩查腎臟腫瘤，每2 年進行1 次全身皮膚檢查，女性每年進行1次婦科檢查[19]。

2.7 HLRCC 綜合征相關(guān)性腎細胞癌的治療目前仍無HLRCC 綜合征相關(guān)性腎細胞癌標準化治療方案。早期腎細胞癌建議立即手術(shù)治療。手術(shù)方式首先考慮開放性腎部分切除術(shù)，保證手術(shù)切緣充分，同時行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，若無法行腎部分切除術(shù)或達不到切除標準，建議行根治性腎切除手術(shù)[20]。晚期腎癌患者可使用與HIF 通路及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路相關(guān)的靶向藥物治療?？寡馨邢蛑委熓悄壳暗囊痪€治療方案，已有研究證實貝伐珠單抗和厄洛替尼聯(lián)合治療的安全性及有效性[21]。此外，糖酵解途徑的2-脫氧-D-葡萄糖治療方案及基于抑制程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）及其他檢查點機制的藥物（如Nivolumab）的免疫治療方案也在研究中[22]。本例患者術(shù)前評估左腎上份腫瘤2.9 cm×2.6 cm×2.8 cm，CT 未見腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，行左腎部分切除，術(shù)中冰凍提示切緣陰性，未行腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)后3 個月、6 個月隨訪未復發(fā)。對于術(shù)前評估為腎細胞癌早期的患者，在保證手術(shù)切緣陰性的前提下，采用病灶切除術(shù)的治療方式取得的短期治療效果較好，但對患者無瘤生存期及總生存期的影響需長期隨訪。

綜上，HLRCC 綜合征是一種由FH 基因胚系突變導致的常染色體顯性遺傳性綜合征，目前對其病因機制仍不十分明確。發(fā)病早、數(shù)量多、體積大的子宮肌瘤往往是HLRCC 綜合征女性患者最常見的首診癥狀，腎細胞癌是HLRCC 綜合征患者最主要的死亡原因。目前國內(nèi)外均無系統(tǒng)、成熟的診療方案，早診斷、早治療仍是降低死亡率最有效的方法。臨床需警惕反復多發(fā)性子宮平滑肌瘤年輕女性患者患HLRCC 綜合征的可能性，積極完善泌尿系統(tǒng)彩色超聲及腹部增強CT 確認是否有潛在HLRCC 綜合征相關(guān)性腎細胞癌風險，必要時取腎活檢，一旦確診腎細胞癌，積極手術(shù)治療。本例患者腎腫瘤切除術(shù)后隨訪至2023 年1 月，未見明顯復發(fā)跡象，后患者失訪。由于本病例隨訪時間較短，無可靠數(shù)據(jù)作為參考，遠期預后需更長時間隨訪。