聶莉萍,潘戰(zhàn)宇,姜戰(zhàn)勝,楊銀莉

肺癌是全世界癌癥死亡的主要原因,小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)約占所有肺癌的15%,每年導(dǎo)致20多萬人死亡,其特點(diǎn)是增殖率極高,極易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移,預(yù)后差,5年生存率低于20%,小細(xì)胞肺癌患者在診斷時(shí)近70%已經(jīng)轉(zhuǎn)移,其中,與非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)相比,SCLC患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,肝轉(zhuǎn)移占所有SCLC轉(zhuǎn)移的20%～30%[1-3]。肝轉(zhuǎn)移的SCLC患者致死率高,極大地縮短了患者的生存期。肺癌肝轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致膽管阻塞并影響肝功能,導(dǎo)致SCLC患者晚期生活質(zhì)量低,醫(yī)療費(fèi)用高,給患者及家屬帶來了極大的負(fù)擔(dān)[4]。目前關(guān)于小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移的生存率分析的研究較少,本研究進(jìn)一步探索了SCLC患者肝轉(zhuǎn)移的臨床特征,分析影響預(yù)后的相關(guān)因素,為臨床治療和預(yù)防小細(xì)胞肺癌伴肝轉(zhuǎn)移提供依據(jù),報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)篩選 本研究使用SEERStat軟件,從SEER數(shù)據(jù)庫中[使用的數(shù)據(jù)庫名稱Incidence-SEER Research Plus Data,17 Registries,nov 2021 Sub (2000—2019)]篩選出2010—2015年診斷的小細(xì)胞肺癌患者(SCLC的ICD-03代碼為8002、8041～8045)36 924例。排除非原發(fā)肺癌3 151例、生存時(shí)間未知96例及生存時(shí)間<1個(gè)月患者5 456例、轉(zhuǎn)移器官不明患者2 160例、種族未知患者20例,共篩選出原發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者26 041例(肝轉(zhuǎn)移患者6 937例占26.6%,無肝轉(zhuǎn)移患者19 104例占73.4%)。在無肝轉(zhuǎn)移的患者中,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者12 857例,其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者6 247例,肝轉(zhuǎn)移患者約占所有SCLC伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的52.6%,隨訪截止時(shí)間為2019年12月31日,見圖1。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫篩選流程

1.2 診斷、納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn):病理診斷為小細(xì)胞肺癌;納入標(biāo)準(zhǔn):男女不限,年齡不限,2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫診斷為小細(xì)胞肺癌即可;排除標(biāo)準(zhǔn):非原發(fā)肺癌、生存時(shí)間未知及生存時(shí)間<1個(gè)月、轉(zhuǎn)移器官不明、種族未知患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier(KM)法及Log rank檢驗(yàn)比較有無肝轉(zhuǎn)移患者總體生存率(OS)及肝轉(zhuǎn)移SCLC患者特異生存率;COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者獨(dú)立預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 SCLC肝轉(zhuǎn)移患者臨床特征統(tǒng)計(jì) 本研究共納入26 041例患者,其中肝轉(zhuǎn)移(LM)患者6 937例發(fā)生率26.6%:男性(52.28%)略高于女性(47.72%)(P<0.001);來源于肺上葉(43.95%)LM比例最高(P<0.001);絕大部分LM患者未采取手術(shù)治療(99.34%)且未采取放療(65.04%),而未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的SCLC患者大部分采取了放射治療(60.81%)(P<0.001);SCLC肝轉(zhuǎn)移患者2013—2015年發(fā)生率(52.01%)略高于2010—2012年(47.99%)(P=0.019);肝轉(zhuǎn)移患者T0、T1、T2、T3、T4、Tx占比分別占1.21%、8.24%、21.09%、19.30%、33.59%、16.56%;不同淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移分期中,LM患者N2期比例最高(56.35%)(P<0.001);年齡及化療在SCLC有無肝轉(zhuǎn)移的分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 小細(xì)胞肺癌患者有/無肝轉(zhuǎn)移臨床特征分析 [例(%)]

2.2 SCLC肝轉(zhuǎn)移患者累計(jì)生存率的KM分析 對(duì)有無肝轉(zhuǎn)移SCLC進(jìn)行KM分析,累計(jì)生存函數(shù)發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移SCLC患者生存率明顯低于無肝轉(zhuǎn)移SCLC患者(P<0.01),小細(xì)胞肺癌特異生存率分析同樣提示肝轉(zhuǎn)移SCLC患者生存率顯著低于無肝轉(zhuǎn)移患者(P<0.01)。SCLC肝轉(zhuǎn)移患者較其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(骨、腦、肺內(nèi))的患者在腫瘤特異生存率、總生存率上均降低。LM患者的中位OS(6個(gè)月)低于其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者(7個(gè)月),見表2、圖2。

表2 SCLC肝轉(zhuǎn)移患者單因素KM分析

圖2 有無肝轉(zhuǎn)移SCLC及肝轉(zhuǎn)移和其他SCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移總生存率分析

2.3 SCLC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后Cox危險(xiǎn)因素分析 以SCLC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后為因變量,以KM分析結(jié)果中主要的P<0.05項(xiàng)目為自變量,進(jìn)行多因素COX分析,結(jié)果顯示,男性、年齡>60歲、未放療、未化療、T和N分期高、伴有腦/骨/肺內(nèi)轉(zhuǎn)移是SCLC患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表3。

表3 影響小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移OS的多因素COX分析

2.4 不同治療方式影響SCLC肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的KM分析 針對(duì)SCLC肝轉(zhuǎn)移患者,采用KM分析不同治療方式對(duì)患者生存時(shí)間的影響,發(fā)現(xiàn)放療及化療能顯著改善患者的預(yù)后,放療與否中位生存率(8個(gè)月vs.6個(gè)月),化療與否中位生存率(8個(gè)月vs.2個(gè)月)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001),而原發(fā)部位手術(shù)對(duì)患者的預(yù)后影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7個(gè)月vs.6個(gè)月)(P=0.291),生存函數(shù)見圖3。

圖3 放療與化療對(duì)SCLC肝轉(zhuǎn)移患者總生存率的影響

3 討 論

與非小細(xì)胞肺癌相比,小細(xì)胞肺癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率顯著提高[5],多份病例報(bào)道提示,小細(xì)胞肺癌伴肝轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致爆發(fā)性肝衰竭,甚至肝轉(zhuǎn)移瘤破裂等影響患者壽命的嚴(yán)重并發(fā)癥,尤其是化療后更常見[6-9],這也許是肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差的主要原因,臨床應(yīng)在患者化療后密切關(guān)注患者的肝功能及癥狀變化。肝轉(zhuǎn)移也降低了SCLC患者對(duì)免疫治療的獲益[10],這也許是小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移治療的難點(diǎn)。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),性別,種族,T、N分期是小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素,并建立了經(jīng)驗(yàn)證的列線圖用來量化小細(xì)胞肺癌患者肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),這與本研究結(jié)果一致[11]。針對(duì)小細(xì)胞肺癌的預(yù)后分析,有相關(guān)的回顧性分析提示人口學(xué)特征、AJCC分期、治療、轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等是預(yù)后的主要影響因素[12],這均與本研究結(jié)果相符。在治療方面,有研究提示安洛替尼能增加SCLC發(fā)生LM患者的無進(jìn)展生存率,安洛替尼聯(lián)合中藥鴉膽子油可能具有更好的效果[4,13],并且在化療中添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑可顯著改善患者的OS[14]，射頻消融聯(lián)合全身化療可延長(zhǎng)患者的總生存期,在臨床中應(yīng)重視射頻消融對(duì)SCLC肝轉(zhuǎn)移患者的獲益[15];小劑量依托泊苷聯(lián)合順鉑用于SCLC LM中對(duì)患者肝功能有一定的改善作用[16-17],在化療失敗后,可換用伊立替康聯(lián)合洛鉑方案治療[18];肝動(dòng)脈灌注化療對(duì)改善患者的生活質(zhì)量可能起著積極作用[19]; 靶向多西他賽-PLA納米粒同時(shí)抑制小細(xì)胞肺癌的腫瘤生長(zhǎng)和肝轉(zhuǎn)移[20],均證明化療及放療對(duì)SCLC LM患者的獲益。在診斷方面,血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平被證明可用于鑒別SCLC患者有無肝轉(zhuǎn)移的診斷指標(biāo),如果SCLC患者的NSE水平超過44.6 μg/L,則應(yīng)檢查肝轉(zhuǎn)移[21],不過應(yīng)需更多證據(jù)進(jìn)一步證明;癌胚抗原(CEA)是小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素[22-24];如果懷疑SCLC患者出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移,即使CT檢查中沒發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶,也可通過頸靜脈肝活檢進(jìn)行組織學(xué)診斷[25];關(guān)于腫瘤相關(guān)指標(biāo)對(duì)SCLC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的影響,目前研究尚不足,本研究缺乏這方面的探討,與數(shù)據(jù)庫資料缺乏有關(guān)。關(guān)于SCLC患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究,目前發(fā)現(xiàn)可能與巨噬細(xì)胞刺激蛋白影響器官微環(huán)境有關(guān)[26],也可能與癌細(xì)胞中的Dll4-notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[27];目前針對(duì)相關(guān)的研究尚不足,需更多的基礎(chǔ)研究來闡明相關(guān)機(jī)制。目前國內(nèi)尚沒有類似的腫瘤大型數(shù)據(jù)庫,本研究分析的相關(guān)數(shù)據(jù)尚需進(jìn)一步國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)支持。

綜上所述,本研究基于大量的臨床樣本,分析了小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素及影響小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,為臨床預(yù)防小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移及治療小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者提供一定的參考。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

聶莉萍:數(shù)據(jù)提取、處理、分析,論文撰寫;潘戰(zhàn)宇、姜戰(zhàn)勝:選擇課題,提出研究方向;楊銀莉:論文修改