梁 歡 曾凡慧 李 玲 譚姣姣 楊 靜

(恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院中醫(yī)部婦產(chǎn)科,湖北省恩施市 445000)

早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是由多種病因所致卵巢功能衰退的異質(zhì)性綜合征,常見(jiàn)于40歲以下女性,主要臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā),伴隨促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,可增加骨質(zhì)疏松性骨折、心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重影響女性身心健康和生活質(zhì)量[1]。目前西醫(yī)治療POI以雌孕激素序貫療法為主,雖然該方法能改善臨床癥狀,恢復(fù)正常月經(jīng),但藥物治療可產(chǎn)生胃腸道不適、溶血性貧血、抑郁等毒副作用,且其存在較多使用禁忌證,如對(duì)于不明原因子宮出血、乳腺惡性腫瘤病史、心腦血管梗死病史等患者,整體療效并不理想[2]。POI歸屬于中醫(yī)學(xué)的血枯、閉經(jīng)、不孕等范疇,與腎虛、肝郁及痰濕血瘀等有關(guān),因腎氣-天癸-沖任-胞宮功能軸紊亂而發(fā)病,應(yīng)以滋陰補(bǔ)腎、疏肝解郁、祛痰化濕為治療原則[3]。近年來(lái),中藥聯(lián)合針刺療法逐漸成為治療POI的主流方法。自擬抗早衰湯是在歸腎丸和逍遙丸的基礎(chǔ)上加減而成,具有疏肝健脾、補(bǔ)腎養(yǎng)血等功效[4]。針刺是中醫(yī)內(nèi)病外治的獨(dú)特療法,通過(guò)作者主要經(jīng)絡(luò)、穴位進(jìn)行辨證治施,促使整體氣血經(jīng)絡(luò)得到疏通[5]。目前關(guān)于中藥湯劑聯(lián)合針刺治療POI的臨床研究報(bào)告較少,鑒于此,本研究探討自擬抗早衰湯聯(lián)合針刺治療肝郁腎虛型POI患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年5月至2022年6月在恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院就診的70例肝郁腎虛型POI患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國(guó)專家共識(shí)》[6]中POI的診斷標(biāo)準(zhǔn),即年齡<40歲,月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)≥4個(gè)月,且至少連續(xù)2次檢測(cè)血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone,FSH)>25 IU/L(檢測(cè)間隔時(shí)間>4周)。(2)符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中肝郁腎虛型POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝郁腎虛證主癥為閉經(jīng)或經(jīng)期錯(cuò)后,量少,色暗淡;次癥為腰骶酸痛,頭暈耳鳴,倦怠乏力,性欲下降,潮熱汗出,胸脅脹痛,經(jīng)行不暢夾有血塊,小腹脹痛,善太息,心煩易怒;舌脈為舌淡紅,苔薄白,脈弦細(xì)數(shù)。以上主癥必備,次癥具備1～2項(xiàng),結(jié)合舌脈即可確診。(3)所有患者對(duì)本研究的治療均可耐受。(4)患者均知情本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有多囊卵巢綜合征、子宮損傷及其他原因?qū)е碌拈]經(jīng);(2)合并精神異常、惡性腫瘤;(3)近3個(gè)月內(nèi)接受其他藥物治療;(4)合并宮腔粘連;(5)合并心肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組,每組35例。對(duì)照組年齡20～39(30.36±5.27)歲,POI病程6～25(18.48±3.24)個(gè)月。觀察組年齡21～39(30.75±5.42)歲,POI病程7～24(18.72±3.46)個(gè)月。兩組患者的年齡、POI病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批號(hào):2023-071-001)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:給予對(duì)照組患者雌孕激素序貫治療。于月經(jīng)周期[對(duì)于有月經(jīng)來(lái)潮患者以月經(jīng)第1天為月經(jīng)周期第1天,無(wú)月經(jīng)來(lái)潮患者則在服用藥物(達(dá)英-35,即炔雌醇環(huán)丙孕酮片)后出現(xiàn)撤退性出血的第1天為月經(jīng)周期第1天]第5天開(kāi)始口服復(fù)方戊酸雌二醇片(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020299,每片含戊酸雌二醇2 mg+炔諾酮0.7 mg),1片/次,1次/d,連續(xù)服用21 d;于月經(jīng)周期第12天加用黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902,50 mg/粒)治療,100 mg/次,2次/d,連用10 d后停藥。若服藥后月經(jīng)按時(shí)來(lái)潮,于月經(jīng)周期第5天繼續(xù)開(kāi)始下一療程;若服藥后7 d內(nèi)仍無(wú)月經(jīng)來(lái)潮,則于停藥第7天繼續(xù)開(kāi)始下一療程。持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.2.2 觀察組:給予觀察組患者自擬抗早衰湯配合針刺治療。(1)自擬抗早衰湯配方為菟絲子、女貞子、枸杞子各20 g,白芍、當(dāng)歸、杜仲、茯苓各15 g,熟地、山茱萸、山藥、香附、川芎、路路通各10 g,柴胡6 g,甘草3 g。加水煎至400 mL,每日1劑,分2次溫服,均為飯前服藥,經(jīng)期停服,連續(xù)服用3個(gè)月(3個(gè)療程)。(2)針刺治療。穴組1為百會(huì)穴、本神穴(雙側(cè))、神庭穴、中脘穴、天樞穴(雙側(cè))、關(guān)元穴、子宮穴(雙側(cè))、大赫穴(雙側(cè))、三陰交穴(雙側(cè))、足三里穴(雙側(cè))、太溪穴(雙側(cè))、太沖穴(雙側(cè))。穴組2為腎俞穴(雙側(cè))、次髎穴(雙側(cè))。選用一次性使用無(wú)菌針灸針(蘇州東邦醫(yī)療器械有限公司,規(guī)格:0.25 mm×25 mm、0.25 mm×40 mm、0.25 mm×75 mm)與脈沖針灸電針儀(青島鑫升實(shí)業(yè)有限公司,型號(hào):G6805-IB)。交替針刺穴組1與穴組2。首先針刺穴組1,患者取仰臥位,常規(guī)消毒,平刺百會(huì)穴、神庭穴、本神穴0.5～1.0寸,僅捻轉(zhuǎn),直刺其余穴位1.0～1.5寸,均提插捻轉(zhuǎn),平補(bǔ)平瀉。然后,針刺穴組2,調(diào)整患者至俯臥位,常規(guī)消毒,直刺腎俞穴0.5～1.0寸,向內(nèi)下斜刺次髎穴2.5～3.0寸,提插捻轉(zhuǎn),平補(bǔ)平瀉,得氣后連接脈沖針灸電針儀,采用疏密波治療,電流強(qiáng)度以患者耐受為宜,留針30 min。每周治療2次,經(jīng)期暫停治療,連續(xù)治療3個(gè)月(3個(gè)療程)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候積分:分別于治療前、治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)兩組患者的中醫(yī)證候積分。共8個(gè)中醫(yī)證候,包括經(jīng)少或閉經(jīng)、經(jīng)量或色質(zhì)、腰骶酸痛、頭暈耳鳴、潮熱汗出、性欲下降、胸脅脹痛、心煩易怒,每個(gè)中醫(yī)證候以無(wú)、輕、中、重依次記0、2、4、6分,總積分范圍0～48分,評(píng)分越低表示臨床癥狀越輕。

1.3.2 卵巢功能和子宮內(nèi)膜厚度:分別于治療前、治療3個(gè)月后檢測(cè)兩組患者的陰道超聲參數(shù)。應(yīng)用陰道超聲儀(徐州市凱爾醫(yī)學(xué)儀器有限公司,型號(hào):KR-E80),于月經(jīng)周期第10～12天測(cè)量患者子宮內(nèi)膜厚度,于月經(jīng)周期第2～4天監(jiān)測(cè)卵巢體積、竇卵泡數(shù),若未監(jiān)測(cè)到優(yōu)勢(shì)卵泡則每2 d監(jiān)測(cè)1次,若監(jiān)測(cè)到優(yōu)勢(shì)卵泡則每日監(jiān)測(cè)1次,探查直徑>10 mm的優(yōu)勢(shì)卵泡至排卵或黃素化,記錄排卵周期。卵巢體積=(長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑×3.14)/6。

1.3.3 血清性激素、抗苗勒管激素及炎癥因子水平:分別于治療前、治療3個(gè)月后,在月經(jīng)周期第2～4天內(nèi)抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL,4 ℃下3 500 r/min離心10 min后分離血清,應(yīng)用ELISA測(cè)定血清FSH、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇、抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、γ干擾素水平,試劑盒購(gòu)自武漢明德生物科技股份有限公司(批號(hào)分別為201228、170503、190522、191196、180931、171094)。

1.3.4 臨床療效:治療3個(gè)療程后,評(píng)價(jià)兩組的臨床療效。痊愈為排卵周期恢復(fù)正常,其他癥狀基本消失,且療效指數(shù)[療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候總積分-治療后中醫(yī)證候總積分)/治療前中醫(yī)證候總積分×100%]≥95%;顯效為排卵周期顯著縮短,停藥后能維持≥3個(gè)月,其他癥狀明顯減輕,70%≤療效指數(shù)<95%;有效為排卵周期有所縮短,但停藥后維持時(shí)間<3個(gè)月,其他癥狀減輕,30%≤療效指數(shù)<70%;無(wú)效為排卵周期未見(jiàn)縮短,其他癥狀無(wú)改善,且療效指數(shù)<30%[8]。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況:3個(gè)療程治療結(jié)束后,統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況,包括頭痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及乳房脹痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者中醫(yī)證候積分的比較 治療前,兩組患者的各中醫(yī)證候積分及總積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者的各中醫(yī)證候積分及總積分較治療前降低,且觀察組的上述積分低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者中醫(yī)證候積分的比較(x±s,分)

2.2 治療前后兩組患者卵巢功能和子宮內(nèi)膜厚度的比較 治療前,兩組患者的卵巢體積、竇卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度及排卵周期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者的卵巢體積、竇卵泡數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度較治療前增加,排卵周期較治療前縮短,且觀察組上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者卵巢功能和子宮內(nèi)膜厚度的比較(x±s)

2.3 治療前后兩組患者血清性激素和AMH水平的比較 治療前,兩組患者血清FSH、LH、雌二醇、AMH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者血清FSH、LH水平較治療前降低,血清雌二醇、AMH水平較治療前升高,且觀察組上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者血清性激素和AMH水平比較(x±s)

2.4 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平的比較 治療前,兩組患者血清TNF-α、γ干擾素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者血清TNF-α、γ干擾素水平較治療前降低,且觀察組上述指標(biāo)低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平的比較(x±s)

2.5 兩組患者臨床療效的比較 觀察組的總有效率高于對(duì)照組(χ2=6.437,P=0.023),見(jiàn)表5。

表5 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 觀察組治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例,肝功能異常1例,其不良反應(yīng)發(fā)生率為8.57%(3/35);對(duì)照組治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例,頭痛1例,乳房脹痛2例,其不良反應(yīng)發(fā)生率為11.43%(4/35)。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.159,P=0.690)。

3 討 論

POI是一種慢性內(nèi)分泌紊亂性疾病,其病因可能與遺傳、自身免疫、環(huán)境及病毒感染等因素有關(guān),若未及時(shí)治療,可導(dǎo)致女性閉經(jīng)或不孕[9]。近年來(lái),隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快,女性承受來(lái)自工作和生活的壓力越來(lái)越大,促使POI的發(fā)病率不斷升高,且發(fā)病人群趨于年輕化,嚴(yán)重影響女性生殖健康[10]。目前西醫(yī)治療POI主要采用口服藥物治療,包括戊酸雌二醇、黃體酮等激素類藥物,這些藥物雖短期療效顯著,但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)增加卵巢癌、血栓形成及肝功能損害等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),臨床應(yīng)用受限[11]。因此,探尋一種安全有效的POI治療方法是臨床亟須解決的難題。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,POI以腎虛為病理基礎(chǔ),以肝郁、脾虛、痰濕為病機(jī),該病多因婦女腎氣虛久導(dǎo)致精血虧虛,腎精衰竭、沖任虛衰則胞宮失于濡養(yǎng),加之女子性憂郁,腎虛傷肝,肝郁耗陰、肝血不足導(dǎo)致?lián)p傷陰津,使經(jīng)血乏源,沖任乏養(yǎng),致經(jīng)血變少甚至閉經(jīng),故治療原則應(yīng)以疏肝解郁、活血化瘀、祛痰化濕為主[12]。本研究應(yīng)用自擬抗早衰湯聯(lián)合針刺治療肝郁腎虛型POI患者。配方中的菟絲子可益髓固精、調(diào)經(jīng)助卵,女貞子、枸杞子可補(bǔ)益肝腎,熟地可平補(bǔ)肝血、滋腎填精,山茱萸、杜仲能補(bǔ)益肝腎、收澀固脫,山藥可生津健脾、補(bǔ)腎固精,當(dāng)歸補(bǔ)血通經(jīng)、調(diào)理沖任,聯(lián)合白芍共獲養(yǎng)血平肝、緩中止痛之效,香附、川芎可行氣開(kāi)郁、行氣活血,路路通能活絡(luò)通經(jīng),茯苓可燥濕利水,柴胡能調(diào)達(dá)肝郁,路路通、茯苓、柴胡三者合用增強(qiáng)疏肝行氣解郁之功,甘草可補(bǔ)虛調(diào)和諸藥,全方共奏補(bǔ)腎活血、疏肝解郁及調(diào)經(jīng)止痛之功[13-14]。針刺穴位選用百會(huì)穴、本神穴、神庭穴,發(fā)揮益氣安神、定志之效,配合太沖穴,可疏肝解郁;腎俞穴、三陰交穴、太溪穴有調(diào)肝補(bǔ)氣、培元固腎之功;關(guān)元穴、子宮穴、大赫穴可調(diào)理沖任、補(bǔ)氣益精血;中脘穴、天樞穴、足三里穴有生化氣血、調(diào)經(jīng)理氣之功;次髎穴補(bǔ)益下焦、活血調(diào)經(jīng)、暢通氣機(jī)。諸穴合用共奏疏通經(jīng)脈、補(bǔ)益肝腎及通調(diào)氣血之效[15-16]。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者的中醫(yī)證候積分較治療前降低,卵巢體積、竇卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度和排卵周期較治療前改善,且觀察組上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組,治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05),提示采用自擬抗早衰湯聯(lián)合針刺和雌孕激素序貫療法治療肝郁腎虛型POI患者均有一定效果,且自擬抗早衰湯聯(lián)合針刺方案的治療效果更優(yōu),能更有效地改善患者中醫(yī)證候和圍絕經(jīng)期癥狀,增加子宮內(nèi)膜厚度,改善卵巢功能,原因可能是自擬抗早衰湯聯(lián)合針刺治療可協(xié)同發(fā)揮疏肝、補(bǔ)腎、調(diào)和氣血的作用,促進(jìn)卵巢儲(chǔ)備功能恢復(fù),增強(qiáng)治療效果。

FSH、LH、AMH是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的重要血清學(xué)指標(biāo)。其中,FSH、LH具有促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育、雌激素分泌及排卵等作用,二者表達(dá)水平及比值變化可反映卵巢功能情況;AMH通過(guò)抑制LH受體及黃體酮的合成途徑來(lái)延緩顆粒細(xì)胞的凋亡進(jìn)度,發(fā)揮調(diào)節(jié)卵子發(fā)育過(guò)程的作用,且與竇卵泡數(shù)量呈正相關(guān)[17-18]。雌二醇可促進(jìn)女性性器官及第二性征發(fā)育,影響排卵和卵泡的發(fā)育,調(diào)節(jié)體內(nèi)激素分泌水平,雌激素缺乏可導(dǎo)致卵巢排卵能力下降。研究顯示,TNF-α、γ干擾素的表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)黃體細(xì)胞抗原表達(dá),破壞卵泡與顆粒細(xì)胞,導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能異常,從而抑制排卵[19]。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者血清雌二醇、AMH水平較治療前升高,FSH、LH、TNF-α、γ干擾素水平較治療前降低,且觀察組上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),提示采用自擬抗早衰湯聯(lián)合針刺治療肝郁腎虛型POI,能調(diào)節(jié)患者機(jī)體內(nèi)激素水平,改善卵巢功能,抑制炎癥反應(yīng)。現(xiàn)代藥理學(xué)表明,菟絲子、山茱萸可調(diào)節(jié)激素的合成與分泌,加速卵泡發(fā)育成熟,增加子宮內(nèi)膜蛋白和脂類含量,改善卵巢儲(chǔ)備功能和子宮內(nèi)膜厚度[20-21];白芍苷能促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖,增強(qiáng)骨髓造血能力,還具有調(diào)節(jié)免疫功能、抑制炎癥反應(yīng)的作用[22]?，F(xiàn)代解剖學(xué)研究顯示,多種穴位與其對(duì)應(yīng)部位受相同神經(jīng)節(jié)段支配,針刺穴位能有效地刺激交感神經(jīng)和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),從而改善生殖功能障礙[23]。針刺天樞穴可改善卵巢血液循環(huán),同時(shí)調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的新陳代謝,從而改善卵巢功能[24];針刺次髎穴可通過(guò)促進(jìn)中樞內(nèi)啡肽的產(chǎn)生和分泌,來(lái)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸的功能,從而下調(diào)血清FSH、LH水平[25]。此外,兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示采用自擬抗早衰湯聯(lián)合針刺治療肝郁腎虛型POI患者是安全的。

綜上所述,自擬抗早衰湯聯(lián)合針刺治療肝郁腎虛型POI患者療效確切,能改善臨床癥狀,增加子宮內(nèi)膜厚度,提高卵巢功能,調(diào)節(jié)性激素水平,抑制炎癥反應(yīng),效果優(yōu)于雌孕激素序貫治療,且具有較好的安全性。