牛棟良 丁慶學(xué) 李嶸 王榮林

（1. 河南省鶴壁市中醫(yī)院脾胃肝膽科，河南 鶴壁 458030；2. 河南省淇縣中醫(yī)院腦病科，河南 淇縣456750）

睡眠障礙最常見的癥狀即為失眠，常見難以入睡，夜間醒來(lái)再次入睡困難，晨起早醒等癥狀，隨著社會(huì)生活工作節(jié)奏的加快，發(fā)病率逐年升高[1]。失眠若不有效干預(yù)，會(huì)嚴(yán)重影響患者身體健康、生活工作等，目前失眠癥主要的治療方式仍以藥物治療為主，其他理療、心理干預(yù)等方式為輔，西藥起效迅速，效果明顯，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)造成依賴性等不良反應(yīng)，中醫(yī)藥干預(yù)失眠效果明顯，不產(chǎn)生依賴性，治病求本，臨床現(xiàn)多用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療失眠癥[2]。本研究即觀察艾司唑侖聯(lián)合調(diào)神平亢湯改善睡眠的療效，并從睡眠腦電圖客觀評(píng)價(jià)其效果，以期為其臨床應(yīng)用及推廣提供一定數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月至2022年11月期間我科收治的89例溢脈型失眠患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為西藥組（n=44）和聯(lián)合組（n=45）。其中西藥組男性患者24例，女性患者20例；年齡40～72歲，平均53.17±8.87歲；病程2～16 m，平均7.23±4.01 m。聯(lián)合組男性患者22例，女性患者23例；年齡39～74歲，平均54.16±8.97歲；病程1～15 m，平均7.49±4.25 m。兩組在一般資料方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合失眠癥相關(guān)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；符合溢脈型失眠相關(guān)證候：入睡時(shí)間延長(zhǎng)，多夢(mèng)易醒，醒后不易入睡，心煩易怒，注意力不集中，記憶減退，伴頭脹痛，時(shí)有耳鳴，頭暈眼花，口干口苦，便秘；舌質(zhì)紅，苔黃；脈象見溢脈，過寸部直到腕橫紋上，甚則直上魚際，輕可切之跳動(dòng)，重可望見搏動(dòng) ；年齡≤75歲，男女不限，并病程≤2 y；愿意配合，能堅(jiān)持服藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)嚴(yán)重肝腎功能不全或者惡性腫瘤等疾病者；伴有癡呆、癲癇、意識(shí)障礙以及嚴(yán)重焦慮抑郁或其他精神病史者；合并心腦血管或者呼吸消化系統(tǒng)原發(fā)疾病者；合并嚴(yán)重認(rèn)知功能及語(yǔ)言功能障礙無(wú)法正常溝通者；對(duì)實(shí)驗(yàn)所用藥物過敏者；入組前1 m服用過鎮(zhèn)靜、催眠等影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果相關(guān)藥物；信息采集不全者。本研究已經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組每日睡前口服艾司唑侖（規(guī)格：1mg，華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H42021522）1mg。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加服用“三部六病”調(diào)神平亢湯治療，方藥組成：柴胡15g，黃芩15g，黨參30g，蘇子30g，川椒10g，石膏30g、牡蠣30g、桂枝10g、車前子30g、大黃6g，甘草10g，大棗10枚。水煎200 mL，早晚兩次溫服。

兩組患者均連續(xù)治療1 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)臨床療效

治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》進(jìn)行療效評(píng)估[4,5]，采用尼莫地平法計(jì)算中醫(yī)證候總積分減分率，以失眠癥狀基本消失或完全消失，總積分減少≥75%為痊愈，以失眠癥狀明顯減輕，50%≤總積分減少＜75%為顯效；以失眠癥狀有所減輕，25%≤積分減少＜50%為有效；以失眠癥狀未見減輕甚至加重，總積分減少＜25%為無(wú)效。總有效率即為痊愈率＋顯效率＋有效率。

1.3.2 中醫(yī)證候積分

治療前后對(duì)失眠多夢(mèng)、急躁易怒等7種相關(guān)代表癥狀等級(jí)量化，每個(gè)癥狀由輕到重分別計(jì)0分、1分、2分、3分。

1.3.3 睡眠質(zhì)量

治療前后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI） 評(píng)價(jià)，觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患者失眠程度，共分7個(gè)條目，每個(gè)條目按癥狀由輕到重分別計(jì)0分、1分、2分、3分，總分0-21分。

1.3.4 睡眠腦電圖

分別于臨床治療前及治療后采用多導(dǎo)睡眠圖（Polysomnography，PSG）監(jiān)測(cè)睡眠進(jìn)程參數(shù)，包含睡眠潛伏期、覺醒時(shí)間、快速眼動(dòng)睡眠期（Rapid eye movement，REM）睡眠時(shí)間和總睡眠時(shí)間、睡眠效率五項(xiàng)。

1.3.5 不良反應(yīng)

觀察并統(tǒng)計(jì)研究過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，包括：藥物相關(guān)口干、頭昏、疲乏、腹瀉、腹脹，并計(jì)算不良反應(yīng)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較（例（%））

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分改善情況以及睡眠質(zhì)量評(píng)分比較

治療后，兩組患者中醫(yī)證候總積分、睡眠質(zhì)量評(píng)分均明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分以及PSQI評(píng)分水平比較（±SD）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分以及PSQI評(píng)分水平比較（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 n 中醫(yī)證候總積分(分) 睡眠質(zhì)量評(píng)分(分)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 44 17.44±3.21 10.65±2.75* 14.34±3.45 10.26±2.63*觀察組 45 17.37±3.09 7.62±2.91*# 14.89±3.86 8.45±2.76*#

2.3 兩組患者治療前后睡眠腦電圖變化比較

治療前，兩組患者睡眠腦電圖各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者睡眠潛伏期明顯縮短，且觀察組明顯短于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組覺醒時(shí)間雖明顯縮短，但觀察組覺醒時(shí)間較對(duì)照組差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者總睡眠時(shí)間、睡眠效率均明顯增加，且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；對(duì)照組REM睡眠時(shí)間明顯降低（P＜0.05），觀察組REM睡眠時(shí)間無(wú)明顯變化（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后睡眠腦電圖睡眠進(jìn)程參數(shù)比較（±SD）

表3 兩組患者治療前后睡眠腦電圖睡眠進(jìn)程參數(shù)比較（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 n 睡眠潛伏期(min) 覺醒時(shí)間(min) REM睡眠時(shí)間(min) 總睡眠時(shí)間(min) 睡眠效率（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組4 4 62.32±20.45 46.29±18.55*131.29±71.32 76.56±42.12*168.14±48.93 130.81±50.22*296.87±22.16 380.31±49.28*63.09±7.52 71.87±7.32*觀察組4 5 63.49±20.88 23.46±17.21*#137.84±73.98 67.95±41.19*173.78±50.52 179.21±60.36#295.05±18.46 411.22±51.06*#64.91±7.83 79.58±7.04*#

2.4 兩組患者不良反應(yīng)水平比較

治療后，對(duì)照組患者出現(xiàn)口干2例，頭昏3例，日間困倦2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為15.09%；觀察組出現(xiàn)輕微腹瀉2例，頭昏1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（χ2＝1.0914，P＝0.2962）。

3 討論

“三部六病”調(diào)神湯常用于治療神經(jīng)衰弱，精神因素導(dǎo)致活動(dòng)過度緊張，產(chǎn)生精神活動(dòng)能力的減弱，常伴有睡眠障礙，在寸口脈象上會(huì)形成特異性病理脈象，大腦皮層的功能紊亂，引起交感神經(jīng)的機(jī)能亢奮，出現(xiàn)心跳加快、血管擴(kuò)張、血流加快、平滑肌松弛、脈管充盈度增加，并且由于處在興奮狀態(tài)，加之主觀意志壓抑兩個(gè)方面的復(fù)雜病理變化，使寸口脈經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的作用向上移位，脈管搏動(dòng)出現(xiàn)在腕橫紋以上，有時(shí)肉眼直觀就可見到脈管的搏動(dòng)，溢脈類患者長(zhǎng)期精神失調(diào)，大腦皮層功能紊亂，多見睡眠障礙、急躁易怒等癥，故擬調(diào)神平亢湯聯(lián)合艾司唑侖用于治療存在溢脈型癥候的睡眠障礙疾病[6]。調(diào)神平亢湯用以治療精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是本文研究睡眠障礙，效果頗佳，將四對(duì)互相矛盾的藥物共存于一個(gè)統(tǒng)一整體，相互拮抗?fàn)恐疲蔀橐粋€(gè)同一性協(xié)調(diào)性的方劑，維持機(jī)體平衡狀態(tài)。本研究結(jié)果即見治療后觀察組總有效率高于對(duì)照組；中醫(yī)證候總積分、睡眠質(zhì)量評(píng)分觀察組均低于對(duì)照組；睡眠腦電圖中除覺醒時(shí)間外，觀察組患者治療后睡眠潛伏期較對(duì)照組短，總睡眠時(shí)間、睡眠效率、REM睡眠時(shí)間均大于對(duì)照組，表明艾司唑侖聯(lián)合調(diào)神平亢湯能有效改善患者睡眠質(zhì)量，縮短睡眠潛伏期，提升總睡眠時(shí)間及睡眠效率，臨床效果優(yōu)于單純艾司唑侖西藥治療。

針對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制精準(zhǔn)用藥是有效治療是失眠的基礎(chǔ)，現(xiàn)代研究對(duì)于失眠具體機(jī)制大致分為以下幾種：一是中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平失調(diào)，二是下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，三是迷走神經(jīng)張力異常，但并未有明確病理機(jī)制形成，這也導(dǎo)致了當(dāng)前藥物治療難以達(dá)到最佳療效，艾司唑侖是苯二氮卓類藥物，通過與神經(jīng)受體結(jié)合并與氯離子通道直接作用，抑制神經(jīng)突觸通路，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮縮短睡眠潛伏期、增加總睡眠時(shí)間，緩解失眠癥狀[7-8]。但要注意苯二氮卓類藥物使用時(shí)間應(yīng)用嚴(yán)格控制，長(zhǎng)期使用除了有成癮性之外，還會(huì)影響到患者認(rèn)知功能、動(dòng)作協(xié)調(diào)性等功能受損，且睡眠質(zhì)量呈逐漸下降，本研究中尚未出現(xiàn)此類不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是研究周期尚短未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)一例輕微腹瀉可能與大黃等瀉下藥物的使用有關(guān)，調(diào)神平亢湯大黃劑量5～10g，可視患者耐受情況以及虛實(shí)盛衰而定[9]。實(shí)驗(yàn)研究表明，柴胡龍骨牡蠣湯能有效調(diào)節(jié)睡眠剝奪大鼠的睡眠覺醒周期，削弱神經(jīng)興奮性，其可能是通過調(diào)節(jié)免疫炎性反應(yīng)因子來(lái)接觸睡眠剝奪的侵害，從而改善睡眠時(shí)間，白細(xì)胞介素、 腫瘤壞死因子等炎性細(xì)胞因子均是參與睡眠調(diào)控的重要因子，持續(xù)睡眠剝奪使體內(nèi)的免疫通路呈現(xiàn)過表達(dá)狀態(tài)，免疫應(yīng)激反應(yīng)升高，炎性細(xì)胞因子呈高表達(dá)[10]。柴胡加龍骨牡蠣湯能通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，延長(zhǎng)REM睡眠時(shí)間及深睡眠時(shí)間，同時(shí)幫助合成并釋放腦內(nèi)5-羥色胺及多巴胺等中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，恢復(fù)睡眠節(jié)律[11]。陳紅[12]等在研究中發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫系統(tǒng)中T輔助淋巴細(xì)胞1型與2型比值（Th1/Th2）平衡狀態(tài)在睡眠過程中會(huì)向Th1方向移動(dòng)，清醒時(shí)期會(huì)向Th2方向移動(dòng)，柴胡龍骨牡蠣湯能有效調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促使Th1/Th2狀態(tài)向Th1方向移動(dòng)，以此來(lái)減少入睡時(shí)間、提升睡眠效率。一項(xiàng)桂枝甘草湯藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，桂枝、甘草有效成分還可以通過影響鈣離子信號(hào)通路來(lái)改善睡眠，神經(jīng)元內(nèi)主要存在N型、P/Q型鈣離子通道，神經(jīng)遞質(zhì)則通過鈣離子通道釋放，其能有效增加中樞抑制性神經(jīng)受體釋放水平以及突出傳遞，從而很好地發(fā)揮抗失眠的作用[13]。綜上所述，“三部六病”調(diào)心神平亢湯聯(lián)合艾司唑侖能有效改善溢脈型失眠患者睡眠質(zhì)量，減少入睡時(shí)間，增加睡眠時(shí)間，提高睡眠效率，臨床療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。