王新娜，馬春玉，徐巧麗，蘇 晶，趙德喜*

（1. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病中心，長(zhǎng)春 130021；2. 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春 130117）

卒中占世界范圍內(nèi)病死原因的第2 位，其中缺血性腦卒中約占卒中總數(shù)的69.6%～70.8%，其1 年后致死/致殘率為33.4%～33.8%[1]。根據(jù)《全國(guó)第三次死因回顧抽樣調(diào)查報(bào)告》，腦血管病目前已為病死原因之首，其中腦卒中是單病種致殘率最高的疾病[2]，且近幾年有年輕化趨勢(shì)[3]。目前，缺血性卒中的急診治療仍以溶栓為主，但對(duì)于不適用溶栓以及超窗的患者群體而言，其保守干預(yù)方案是唯一的選擇[4]。國(guó)醫(yī)大師任繼學(xué)教授提出中風(fēng)病治以“破血化瘀、瀉熱醒神、豁痰開(kāi)竅”[5]、石學(xué)敏院士創(chuàng)“醒腦開(kāi)竅”針?lè)ㄖ委熥渲衃6]，此皆歸因于機(jī)體竅閉則神昏。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“清陽(yáng)出上竅，濁陰出下竅”，頭之七竅與下竅宜通不宜塞。臨床上，腦梗死患者常見(jiàn)吞咽障礙、口歪眼斜、尿少便秘甚則意識(shí)不清等皆為竅閉不通之癥，邪阻腦絡(luò)不通而致病發(fā)?！靶涯X健神方”由任繼學(xué)教授原創(chuàng)，在臨床中治療中風(fēng)病療效明顯。本課題的設(shè)計(jì)與實(shí)施是對(duì)醒腦健神方中西醫(yī)結(jié)合治療方案的首次探索，故在臨床方面開(kāi)展的是非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（循證證據(jù)三級(jí)，僅次于RCT），以期為今后開(kāi)展多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供研究基礎(chǔ)，為“醒腦健神方”的臨床推廣應(yīng)用提供試驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月－2021 年1 月于長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病中心、吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科四病區(qū)缺血性中風(fēng)痰熱腑實(shí)證患者各36 例（ROSBIN-I 偏倚工具控制）。觀察組，男18 例，女12 例；年齡 （63.15±8.71）歲；病程（2.67±1.52）年。對(duì)照組，男20例，女13例；年齡（60.07±8.44）歲；病程（2.09±1.23）年；由于觀察組脫落6 例，對(duì)照組脫落3 例，最終觀察組前循環(huán)25 例、后循環(huán)5 例，對(duì)照組前循環(huán)27 例、后循環(huán)6 例；2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1，表2。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開(kāi)展（倫理批號(hào)：CCZYFYLL2020 準(zhǔn)字-050），患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)處注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2100045760。

1.2 方法

對(duì)照組予常規(guī)西藥治療，即西醫(yī)腦梗死指南[7]中推薦的西醫(yī)基礎(chǔ)治療：1）抗血小板治療，阿司匹林口服、對(duì)不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等。2）抗凝治療，對(duì)癥治療。3）降纖治療，對(duì)于適合降纖治療的特別是高纖維蛋白原血癥者可選用降纖治療。4）擴(kuò)容治療，適合擴(kuò)容的患者可選擇擴(kuò)容治療（注意防護(hù)并發(fā)癥）。5）改善循環(huán)治療，個(gè)體化情況下如適合可應(yīng)用人尿激肽原酶。6）神經(jīng)保護(hù)治療，依達(dá)拉奉、胞二磷膽堿鈉、吡拉西坦。7）其他治療，在基礎(chǔ)治療中可針對(duì)個(gè)體情況予以康復(fù)治療、高壓氧或亞低溫治療。合并用藥參照腦血管病防治指南，根據(jù)受試者其他病情，可規(guī)范調(diào)整血壓、血脂、血糖以及穩(wěn)定斑塊等基礎(chǔ)治療?；颊叱霈F(xiàn)便秘后給予對(duì)癥治療[8]。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合醒腦健神方（生蒲黃，石菖蒲，牛黃，冰片，西紅花，水牛角，水蛭，川芎，大黃，郁金，膽南星，地膚子），水煎服取汁，每日1 劑，早晚口服。2 組用藥療程均為（10±1）d。用藥觀察期間對(duì)受試者辨證施治的同時(shí)不得使用其他活血化瘀通腑的中藥湯劑、中成藥。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2 組治療效果：治療前后記錄美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS 評(píng)分）、日常生活活動(dòng)能力（BI）評(píng)分、改良Rankin 量表（mRS）評(píng)分、中醫(yī)證候要素量表積分[9]：血瘀、痰濕、內(nèi)火、內(nèi)風(fēng)量表的變化；記錄患者的首次通便時(shí)間和有效率。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

本研究對(duì)中醫(yī)證候要素量表積分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用尼莫地平法進(jìn)行療效評(píng)定。

1.5 安全性評(píng)價(jià)

觀察并記錄2組患者在治療過(guò)程中的生命體征、體格檢查及有無(wú)不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用 χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前臨床療效性指標(biāo)的基線(xiàn)分析

觀察組治療前NIHSS 評(píng)分（5.40±1.35）分，BI 評(píng)分（56.50±10.01）分，mRS 評(píng)分（3.50±1.04）分；對(duì)照組治療前NIHSS 評(píng)分（5.45±1.25）分，BI評(píng)分（56.21±10.61）分，mRS評(píng)分（3.94±0.79）分。觀察組治療前中醫(yī)證候血瘀評(píng)分（45.93±18.10）分，痰濕（40.13±11.38）分，內(nèi)火（43.67±17.32）分，內(nèi)風(fēng)（45.33±19.94）分； 對(duì)照組治療前中醫(yī)證候血瘀評(píng)分（49.07±20.32）分，痰濕（36.97±13.90）分，內(nèi)火（44.82±17.30）分，內(nèi)風(fēng)（47.27±21.98）分。2 組治療前各臨床療效性指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 2組臨床療效結(jié)果比較

見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效結(jié)果比較 例

2.3 2組治療后NIHSS、BI、mRS 評(píng)分臨床療效比較

見(jiàn)表2，表3，表4。

表2 2 組治療后NIHSS 評(píng)分臨床療效比較 例

表3 2 組治療后BI 評(píng)分臨床療效比較 例

表4 2 組治療后mRS 評(píng)分臨床療效比較 例

2.4 2組治療后中醫(yī)證候要素療效比較

見(jiàn)表5，表6，表7，表8。

表5 2 組治療后內(nèi)風(fēng)中醫(yī)證候要素評(píng)分臨床療效比較 例

表6 2 組治療后痰濕中醫(yī)證候要素評(píng)分臨床療效比較 例

表7 2 組治療后內(nèi)火中醫(yī)證候要素評(píng)分臨床療效比較 例

表8 2 組治療后血瘀中醫(yī)證候要素評(píng)分臨床療效比較 例

2.5 2組便秘療效結(jié)果及便秘癥狀積分比較

見(jiàn)表9，表10。

表9 2 組便秘療效結(jié)果比較 例

表10 2 組便秘癥狀積分比較（±s） 分

表10 2 組便秘癥狀積分比較（±s） 分

注：與對(duì)照組比較，# P ＜0.05

組別例數(shù) 第1 天第2 天第3 天第4 天第5 天第6 天第7 天第8 天第9 天觀察組 30 6.44±3.20 6.15±2.97 5.82±2.13# 5.34±2.18 3.88±2.31 3.24±2.00 3.18±1.42# 2.94±1.02 2.08±0.90對(duì)照組 33 6.18±3.00 6.08±2.02 5.98±3.01 5.02±2.48 4.64±2.00 4.02±1.99 3.88±1.66 3.02±0.91 2.28±1.02

2.6 安全性指標(biāo)及不良事件

患者臨床治療期間及后期隨訪(fǎng)過(guò)程中均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹等不良事件，說(shuō)明觀察組和對(duì)照組在對(duì)入組患者治療中無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，歷代醫(yī)家都特別重視“瘀血”在本病發(fā)病和轉(zhuǎn)變過(guò)程中的重要地位，瘀血閉阻，經(jīng)脈不和，陰陽(yáng)失調(diào)，氣血逆亂，上犯于腦，瘀血阻絡(luò)乃中風(fēng)病之關(guān)鍵。大量臨床實(shí)踐證明“痰熱腑實(shí)證”是中風(fēng)病急性期的常見(jiàn)證候[10]。中醫(yī)化痰通腑法治療急性期中風(fēng)病可促進(jìn)患者的神經(jīng)缺損功能恢復(fù)、減輕神志障礙，使患者較易度過(guò)急性期并起到排毒護(hù)腦的作用[11]。2004 年，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者提出了“降維升階”的概念[12]，既使復(fù)雜的證候有章可循又不乏靈活，通過(guò)“降維”能排除其他非必要因素的干擾和影響，建立既符合現(xiàn)代規(guī)范要求又能夠適應(yīng)臨床證候動(dòng)態(tài)多變復(fù)雜情況，是合理體現(xiàn)了辨證論治圓機(jī)活法特色優(yōu)勢(shì)的、多維多階的辨證新體系[13]，其尤為適合在缺血性中風(fēng)病的證候研究中被展開(kāi)應(yīng)用。以本課題的研究證候?yàn)槔?，在缺血性中風(fēng)病中的“痰熱腑實(shí)證”是以?xún)?nèi)風(fēng)證素為發(fā)病基礎(chǔ)、血瘀貫穿始終、痰與熱相互搏結(jié)致腑氣不通之證，所以在中風(fēng)病的正常演變、藥物干預(yù)過(guò)程中都會(huì)使證候發(fā)生變化，但是對(duì)已經(jīng)降維的證素進(jìn)行療效判定就會(huì)相對(duì)穩(wěn)定，故選取了以上4 種證候要素積分量表來(lái)做中醫(yī)方面的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在神經(jīng)功能缺損情況、日常生活能力、殘障功能恢復(fù)方面治療的效果優(yōu)于單純的西醫(yī)治療，同時(shí)觀察組在改善痰濕、內(nèi)火、血瘀證候表現(xiàn)效果更顯著，觀察組與對(duì)照組均可以改善內(nèi)風(fēng)證候?；趥鹘y(tǒng)醫(yī)學(xué)“急則治標(biāo)”以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-腦軸”理論，在缺血性卒中急性期患者中，排便通腑是首要的干預(yù)手段，腑氣的通暢可促進(jìn)意識(shí)和認(rèn)知恢復(fù)的速度，并認(rèn)為“痰熱腑實(shí)”作為獨(dú)立證候在中風(fēng)病中占據(jù)重要地位，可作為判別病情輕重的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中風(fēng)病預(yù)后轉(zhuǎn)歸有重要作用[14]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組首次通便時(shí)間優(yōu)于觀察組，對(duì)照組的干預(yù)能更快地達(dá)到通便目的；在對(duì)便秘癥狀量表積分統(tǒng)計(jì)后，發(fā)現(xiàn)觀察組在第3 天、第7 天便秘癥狀積分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，今后在臨床用藥后應(yīng)注意用藥后的觀察時(shí)點(diǎn)。觀察組便秘療效的總有效率高于對(duì)照組，可見(jiàn)觀察組的治療方法可以更持久地改善患者便秘癥狀。

國(guó)醫(yī)大師任繼學(xué)教授多年致力于中風(fēng)病的臨床研究，形成了中風(fēng)病三期分治思想，即急性期法宜猛峻、恢復(fù)期法宜寬猛相濟(jì)、后遺癥期寬緩?！靶涯X健神方”即是在此治療大法基礎(chǔ)上由任老所創(chuàng)，有破血行瘀、瀉熱通經(jīng)、開(kāi)竅醒神、理氣活絡(luò)之功。醒腦健神方以生蒲黃為君，取其氣平味甘無(wú)毒，以和血脈；臣以川芎引藥入腦，理氣而祛風(fēng)消瘀血，以緩筋急而除半身不遂；酒大黃苦寒，輔君藥推陳出新，宣通氣機(jī)，調(diào)血脈消瘀泄熱，除痰利水；紅花助君藥治血；地膚子輔君藥消瘀利小便，去皮膚中熱氣；郁金可助君藥行血積，下氣，破惡血之能；佐石菖蒲，通九竅，醒腦以復(fù)神明，并治舌蹇語(yǔ)澀；佐膽南星以助君藥、臣藥消瘀消痰散結(jié)，而使口舌歪斜能復(fù)；佐水牛角（代替羚羊角）能平肝除邪熱以輔君、臣之藥，消瘀泄熱而醒神志，定風(fēng)舒筋；水蛭可利水道，通利血脈及九竅，以復(fù)腦髓之神機(jī)；佐冰片以開(kāi)竅醒神、清熱解毒，加入牛黃清熱化痰，安神定志，并除腦中之悶熱。諸藥合用可化瘀消痰瀉熱通經(jīng)，健神益智。

中醫(yī)學(xué)中的醒神通絡(luò)之品可以開(kāi)竅醒腦、調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，體現(xiàn)出引藥上行和腦保護(hù)的特性，例如冰片可以雙向調(diào)節(jié)BBB 通透性以減少外周有害物質(zhì)繼發(fā)刺激腦組織[15]。蒲黃黃酮可以提高缺氧時(shí)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的活性，增加細(xì)胞中NO、PGI2的含量，降低ET-1 的含量，對(duì)缺氧損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[16]。川芎嗪是中藥川芎的主要有效成分，具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗血小板、抗缺血再灌注損傷、抗氧化應(yīng)激等多種心腦血管藥理作用，重要的是其可通過(guò)血腦或血眼屏障[17]。大黃酸可以減輕腦缺血損傷引起的腦水腫程度，其機(jī)制可能與其抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥、下調(diào)AQP4 蛋白表達(dá)有關(guān)[18]。西紅花苷能抑制GRK-2 的轉(zhuǎn)運(yùn)，阻止ERK1/2 的磷酸化，減輕缺血后的繼發(fā)損傷[19]。西紅花酸為西紅花苷合成的直接前體物質(zhì)，其合成生物學(xué)研究將為西紅花苷的生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)[20]。

醒腦健神方是我院腦病中心治療腦梗患者的常用有效方劑，方藥配伍思想是給邪以出路（包括痰、熱、瘀），用于急性缺血性中風(fēng)癥見(jiàn)口舌歪斜，半身不遂，汗出喉間痰鳴，或見(jiàn)發(fā)熱，或見(jiàn)神志昏迷、二便自遺，舌深紅苔黃、脈弦數(shù)者，尤其是腦梗死超早期（72 h 以?xún)?nèi)），應(yīng)及早予患者醒腦健神方以蕩邪開(kāi)竅，持續(xù)服用逐漸恢復(fù)腦腑功能。本研究受限于入組實(shí)際情況無(wú)法開(kāi)展非單中心的隨機(jī)試驗(yàn)，雖然本課題已經(jīng)在入組前和入組中均按照ROSBIN-I偏倚工具進(jìn)行了規(guī)避和控制，對(duì)療效評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)應(yīng)用了Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行了評(píng)估，但仍不能完全等同于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能導(dǎo)致最終的療效結(jié)果存在差異，今后需要加大樣本量進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照藥的大型臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證療效。