朱 雯 鄒蕓蘇 吳 越 盧刻羽 程 銳 童梅玲 楊 洋

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科（江蘇南京 210008）；2.南京市婦幼保健院兒童保健科（江蘇南京 210000）

近年來，隨著高齡產(chǎn)婦增多和輔助生殖技術(shù)的提高，小胎齡早產(chǎn)兒越發(fā)常見。但由于肺發(fā)育不成熟，許多早產(chǎn)兒罹患呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、呼吸暫停和肺出血等呼吸系統(tǒng)疾患，從而需要機(jī)械通氣治療[1-3]。其中極低出生體重（very low birth weight，VLBW）兒由于胎齡和出生體重更小，易罹患肺出血而產(chǎn)生呼吸衰竭、死亡等嚴(yán)重后果[4-5]。目前有關(guān)肺出血的臨床研究多集中于其發(fā)生的高危因素[6-7]，但關(guān)于肺出血后患兒預(yù)后影響因素的報(bào)道較少。為探求影響VLBW兒肺出血后預(yù)后的危險(xiǎn)因素，本文對(duì)近4 年來南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）收治的VLBW兒肺出血病例進(jìn)行回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為單中心、非隨機(jī)、回顧性病例對(duì)照研究。選擇2018 年1 月1 日至2021 年12 月31 日南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院NICU 收治的所有發(fā)生肺出血的VLBW 兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院日齡＜生后24 h；②出生胎齡＜37 周；③出生體重＜1 500 g；④符合肺出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有威脅生命的嚴(yán)重先天畸形和遺傳性代謝疾病；②病例報(bào)告表填報(bào)信息不全。研究對(duì)象根據(jù)肺出血后結(jié)局分為死亡組和存活組。

本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.NJCH 202107071-1）。患兒資料在分析前已做匿名處理。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 所有納入對(duì)象數(shù)據(jù)由兩名新生兒科醫(yī)師收集，并由第3人查對(duì)。臨床資料包括母親疾患，圍生期糖皮質(zhì)激素使用情況，羊水情況，復(fù)蘇，胎膜早破，出生體重，胎齡，性別，Apgar評(píng)分，臨床診斷，呼吸支持和輔助通氣參數(shù)包括吸入氧濃度（FiO2）、呼氣終末正壓（PEEP）和氣道峰壓（PIP），咖啡因和肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）應(yīng)用情況，肺出血后吸入一氧化氮（iNO）治療情況，血?dú)夥治霭▌?dòng)脈血pH 值、堿剩余（ABE）、二氧化碳分壓（PaCO2），凝血常規(guī)包括凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和凝血酶時(shí)間（TT），臨床結(jié)局等。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺出血定義為臨床癥狀惡化相關(guān)的氣管插管內(nèi)涌出或吸引出血性分泌物（吸引量≥1 mL），包括呼吸機(jī)支持時(shí)FiO2增幅＞0.3 或紅細(xì)胞壓積急劇下降＞10.0%，另外伴有胸片上多小葉浸潤[8-9]。RDS 診斷和分期按照2019 年歐洲RDS 管理共識(shí)指南（ECGMRDS）[10]。根據(jù)文獻(xiàn)和相關(guān)書籍，對(duì)支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）[11]、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）[12]、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）[13-14]、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）[15]、早發(fā)型敗血癥和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA，含癥狀性PDA）[16]進(jìn)行定義和分類。

1.2.3 生后復(fù)蘇 所有VLBW兒生后復(fù)蘇遵循中國新生兒復(fù)蘇指南進(jìn)行[17]。生后給予保暖的同時(shí)進(jìn)行面罩或鼻塞正壓通氣，并由T 組合復(fù)蘇器提供呼吸支持。是否產(chǎn)房進(jìn)行插管由產(chǎn)房新生兒科醫(yī)師決定[17]。復(fù)蘇后轉(zhuǎn)入NICU 進(jìn)一步評(píng)估，進(jìn)行有創(chuàng)或無創(chuàng)通氣，并根據(jù)RDS嚴(yán)重程度補(bǔ)充PS。

1.2.4 呼吸系統(tǒng)主要治療 NICU 住院過程中，由高年資主治及以上職稱醫(yī)師決定有創(chuàng)通氣、拔管時(shí)間及無創(chuàng)通氣的應(yīng)用。行氣管插管的指征使用兩種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[16]。絕對(duì)適應(yīng)癥：①持續(xù)性呼吸暫停；②PaCO2＞60 mmHg伴持續(xù)性酸中毒；③氧分壓（PaO2）＜50～60 mmHg，F(xiàn)iO2＞60.0%～70.0%。相對(duì)適應(yīng)癥：①間歇性呼吸暫停，藥物治療無效；②嚴(yán)重呼吸困難；③血?dú)夥治黾眲夯?，PaCO2升高，PaO2降低?？Х纫蚝蚉S 使用根據(jù)2019 年ECGMRDS指南[10]。治療BPD實(shí)施的地塞米松隨機(jī)試驗(yàn)（DART）方案依據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)（第5版）》[15]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。根據(jù)本研究樣本量，參照文獻(xiàn)[18]，進(jìn)入回歸分析的自變量數(shù)控制在樣本量的1/10～1/5較為合適。因此，以單因素分析P＜0.01的變量納入二分類多因素logistic回歸分析（Forward LR法）。并將連續(xù)變量進(jìn)行分層[19]，出生體重分為＜1 000 g、1 000～1 250 g和≥1 250 g，出生胎齡分為＜28 周、28～30 周和≥30 周，肺出血前FiO2分為＜30%、30%～50%和≥50%，PT分為＜20 s、20～30 s、30～40 s和≥40 s，TT分為＜20 s、20～30 s、30～40 s和≥40 s。生存分析采用生存Kaplan-Meier曲線，組間中位生存時(shí)間比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組與存活組圍生期資料比較

研究期間共收治新生兒15 743例，其中早產(chǎn)兒4 641例、VLBW兒895例。共69例出生胎齡＜37周的肺出血VLBW兒，占同期住院新生兒的0.4%，占同期住院早產(chǎn)兒1.5%、占同期住院VLBW兒7.7%。排除嚴(yán)重先天畸形2例、嚴(yán)重遺傳代謝病1例、資料信息不全2 例，最終64 例VLBW 新生兒（胎齡≤35周）納入分析，死亡組39例、存活組25例。39例死亡VLBW新生兒中，胎齡＜28周21例、28～31+6周17例、32～33+6周1例；出生體重＜1 000 g 17例、1 000～1 250 g13例、1 250～1 500 g9例。不同胎齡和出生體重兒的死因分布見表1。

與存活組相比，死亡組出生體重和出生胎齡較小，肺出血發(fā)生日齡較小，出生胎齡＜28 周以及氣管插管復(fù)蘇的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒圍生期資料比較

2.2 死亡組與存活組主要診斷、治療和監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

與存活組相比，死亡組Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、癥狀性PDA、早發(fā)型敗血癥的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒主要診治情況比較

與存活組相比，輔助通氣參數(shù)中，死亡組生后24 h內(nèi)PIP較高，肺出血前FiO2較高，肺出血后FiO2和PIP較高；血?dú)夥治鲋笜?biāo)中，死亡組出生后動(dòng)脈血ABE＜-5 mmol/L的比例較高，肺出血時(shí)動(dòng)脈血pH值＜7.1、ABE＜-5 mmol/L、PaCO2＞50 mmHg的比例較高；肺出血時(shí)PT和TT延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

2.3 多因素logistic回歸分析

二分類logistic回歸分析顯示，氣管插管復(fù)蘇和肺出血時(shí)PT ≥30 s 是肺出血患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表5。

表5 二分類logistic回歸分析肺出血患兒死亡影響因素

2.4 肺出血生存曲線分析

生存曲線分析顯示，氣管插管復(fù)蘇組中位生存時(shí)間4.0 d、標(biāo)準(zhǔn)誤4.7，非復(fù)蘇組中位生存時(shí)間48.0 d、標(biāo)準(zhǔn)誤5.4。Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩組間中位生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.21，P＜0.001）。PT≥30 s組中位生存時(shí)間2.0 d、標(biāo)準(zhǔn)誤6.9，PT＜30 s組中位生存時(shí)間44.0 d、標(biāo)準(zhǔn)誤4.9。Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩組間中位生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.79，P＜0.001）。

3 討論

由于早產(chǎn)兒胎齡小、出生體重低，肺臟發(fā)育多不完善，易罹患肺出血。根據(jù)不同中心報(bào)道，VLBW兒肺出血的發(fā)生率介于0.5%～11.0%，而病死率則高達(dá)50.0%～82.0%[20-22]。本研究顯示VLBW兒肺出血發(fā)生率為7.7%，病死率60.9%。目前關(guān)于VLBW兒肺出血發(fā)生時(shí)間的現(xiàn)有流行病學(xué)資料較缺乏，大樣本多中心的數(shù)據(jù)更是少見。本研究顯示死亡組肺出血發(fā)生的中位時(shí)間為2.0（2.0～4.0）d，存活組為6.0（3.0～11.0）d。相關(guān)研究報(bào)道在58例肺出血VLBW兒中，死亡組肺出血中位時(shí)間為35 h，而存活組肺出血中位時(shí)間為50 h[23]，同樣提示肺出血發(fā)生時(shí)間越早，存活率越低。本研究顯示死亡組出生體重、出生胎齡均顯著小于存活組，提示死亡組肺出血發(fā)生時(shí)間較早與肺發(fā)育不成熟密切相關(guān)。

本研究顯示，兩組患兒Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、癥狀性PDA 發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RDS 病變?cè)街?，顯示肺發(fā)育的成熟度越低，而此類患兒往往合并癥狀性PDA，進(jìn)一步增加了肺出血的可能性及嚴(yán)重性。既往研究也已表明RDS 和PDA 是肺出血發(fā)生的重要誘因[24]，其引起肺出血的發(fā)生機(jī)制主要與肺淤血、肺水腫和肺小血管栓塞有關(guān)[25]，因此VLBW 兒生后給予合適的PEEP可減輕肺淤血、肺水腫，同時(shí)針對(duì)癥狀性PDA給予非甾體抗炎藥關(guān)閉，可減少肺出血的機(jī)會(huì)。本研究顯示死亡組肺出血前后PIP、FiO2高于存活組，也說明死亡組肺部病變重于存活組。由于肺出血造成了急性換氣、通氣障礙，故應(yīng)用高頻通氣較高的每分通氣量能更好地改善CO2潴留，也能募集更多的有效肺泡。有研究表明相比常頻通氣組，高頻通氣組的肺出血及住院、上機(jī)和氧療時(shí)間明顯縮短[26]。因此VLBW 兒生后給予合適的呼吸機(jī)參數(shù)，及時(shí)合理應(yīng)用外源性PS可減少肺出血的發(fā)生。

此外，進(jìn)行產(chǎn)房氣管插管復(fù)蘇及發(fā)生早發(fā)型敗血癥患兒在肺出血死亡組顯著增多，本研究多因素分析顯示產(chǎn)房氣管插管復(fù)蘇患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非氣管插管復(fù)蘇患兒的28.86 倍，推測(cè)此種高風(fēng)險(xiǎn)有以下兩種可能解釋。其一，需要積極復(fù)蘇的VLBW 兒肺發(fā)育成熟度更差，尤其是合并早發(fā)型敗血癥的患兒，其在肺發(fā)育不成熟的基礎(chǔ)上可能合并急性肺損傷，在某種程度上增加了肺出血的可能。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肺出血組早發(fā)型敗血癥發(fā)生率顯著高于無肺出血組（37%對(duì)12%）[6]。另有研究在肺出血患兒肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNF-α 較對(duì)照組顯著升高[27]，提示急性肺損傷炎癥機(jī)制的參與。其二，氣管插管屬于有創(chuàng)操作，也是包括肺出血在內(nèi)多種肺部疾病的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)房氣管插管復(fù)蘇與肺出血密切相關(guān)（OR=7.16）[28]。針對(duì)早發(fā)型敗血癥，VLBW 是其高危因素且多為母親病原菌垂直傳播[29]，由于國內(nèi)常見病原體為大腸埃希菌及B 族鏈球菌，因此早期選用三代頭孢菌素聯(lián)合青霉素類進(jìn)行抗感染較為合適[30]。

在監(jiān)測(cè)指標(biāo)中，血?dú)夥治鍪舅劳鼋M高碳酸血癥、代謝性酸中毒病例顯著多于存活組，提示內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與否也是肺出血患兒能否存活的重要因素。凝血功能在兩組肺出血患兒中均提示異常，而死亡組PT延長更為明顯，多因素分析顯示PT≥30 s的患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)是PT＜30 s的47.70倍，生存曲線進(jìn)一步顯示PT ≥30 s 患兒的中位生存時(shí)間僅2 d。凝血時(shí)間延長造成肺部通氣障礙以及繼發(fā)嚴(yán)重顱內(nèi)出血是影響肺出血后能否存活的關(guān)鍵。有研究表明，大量肺出血的16 例患兒中嚴(yán)重顱內(nèi)出血（Ⅲ及Ⅳ級(jí)）發(fā)生率達(dá)37.5%，而無肺出血對(duì)照組嚴(yán)重顱內(nèi)出血發(fā)生率僅13.4%（P＜0.01）[29]。本研究中Ⅲ及Ⅳ級(jí)IVH發(fā)生率為29.7%（19/64），雖然組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但死亡組Ⅲ及Ⅳ級(jí)IVH發(fā)生率仍高于存活組（38.5%對(duì)16.0%）。關(guān)于肺出血與凝血因子補(bǔ)充之間的關(guān)系目前研究較少，有研究報(bào)道生后積極輸注新鮮冰凍血漿是超低出生體重兒發(fā)生肺出血的危險(xiǎn)因素[31]。由于PLT、凝血功能測(cè)定并不能及時(shí)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)臨床出血事件，因此并不推薦預(yù)防性使用血漿[32]。然而肺出血一旦發(fā)生往往伴有凝血功能異常，此時(shí)及時(shí)輸注新鮮血漿及冷沉淀等進(jìn)行補(bǔ)充仍是積極、必要的。

綜上，單變量分析提示氣管插管復(fù)蘇史、出生體重、出生胎齡、肺出血發(fā)生日齡、Ⅲ-Ⅳ級(jí)RDS、癥狀性PDA、早發(fā)型敗血癥、肺出血前后PIP值、FiO2值、血?dú)饧澳惓Ｔ谒劳龊痛婊罱M間差異顯著。多變量分析則顯示產(chǎn)房氣管插管復(fù)蘇和PT ≥30 s 是VLBW兒肺出血后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究的局限性在于為回顧性研究設(shè)計(jì)，部分變量如肺出血前的凝血功能、肺出血前后超聲心動(dòng)圖的血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等無法準(zhǔn)確獲得。另外，本研究樣本量較小，一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性，有待于后期擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。