高雪嫣，馬丹陽(yáng)，郝智慧

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院中獸醫(yī)藥創(chuàng)新中心，北京 100193)

蒼術(shù)(Atractylodis Rhizoma)為菊科植物茅蒼術(shù)Atractylodeslancea(Thunb.)DC. 或北蒼術(shù)Atractylodeschinensis(DC.)Koidz.的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性溫，味苦，辛烈，歸脾、胃、肝經(jīng)，具祛風(fēng)除濕、健脾明目等功效[1]。新冠肺炎疫情來(lái)勢(shì)迅猛，在疫情早期篩選出來(lái)的“三藥三方”中的化濕敗毒方、宣肺敗毒方中均包含蒼術(shù)，他們?cè)谧钄嗖∏榘l(fā)展、改善癥狀，特別是在縮短病程方面有著良好的療效[2]，在新型冠狀病毒肺炎診療方案的不斷更新中，化濕敗毒方、宣肺敗毒方分別在重型、普通型的治療中起到重要作用。新型冠狀病毒肺炎由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起，病因?yàn)楦惺堋耙哽濉敝畾猓瑢儆谥嗅t(yī)“疫”病范疇[3]。中醫(yī)上瘟疫病是指感受六淫之外的別樣疫癘之氣而引起的流行性、急性傳染性疾病，西醫(yī)認(rèn)為瘟疫是由一些強(qiáng)致病性物質(zhì)引起的傳染病。蒼術(shù)在古代治療瘟疫病方面也發(fā)揮著一定的作用，如《本草正義》中記載“蒼術(shù)，燥濕而宣化痰飲，芳香避穢，勝四時(shí)不正之氣，故時(shí)疫之病多用之”[4]；《宋·太平惠民和劑局方》中所記載的仙術(shù)湯由蒼術(shù)、干姜、甘草等中藥構(gòu)成，可辟瘟疫，除寒濕，溫脾胃，進(jìn)飲食[5]；《活獸慈舟》中記載了一種治羊瘟疫法，該方由芒硝、大黃、甘草、蒼術(shù)等中藥組成，搗煎極濃，灑拌草上，常與飼之[6]；《安徽中獸醫(yī)藥方匯編》中記載了1首治豬瘟方劑，該方由西羌活、桂枝、麻黃、川芎、麥冬、蒼術(shù)、白術(shù)、甘草等中藥構(gòu)成[7]。蒼術(shù)在人類和動(dòng)物疫病的防治方面均有應(yīng)用，本文通過(guò)對(duì)書籍資料中含蒼術(shù)的防治瘟疫病處方進(jìn)行收集整理，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法、聚類分析等數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法對(duì)蒼術(shù)常用配伍藥物進(jìn)行歸類，以期探索蒼術(shù)在防治瘟疫病處方中的用藥規(guī)律，為中藥蒼術(shù)的臨床應(yīng)用及新型中藥制劑開發(fā)提供參考與借鑒。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究所錄的中藥方劑均來(lái)源于“讀秀學(xué)術(shù)搜索系統(tǒng)”，對(duì)全部含蒼術(shù)且與瘟疫病有關(guān)的方劑進(jìn)行整理，表1中所列的書籍資料為最終篩選得到的全部含蒼術(shù)防治瘟疫病方劑的處方來(lái)源。

表1 處方來(lái)源清單

1.2 處方納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)處方藥材詳實(shí)的中藥方劑；(2)含蒼術(shù)的中藥方劑；(3)功能主治與瘟疫病有關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除無(wú)法規(guī)范中藥名的中藥方劑；(2)排除含2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)不再收載的中藥的方劑(如穿山甲、馬兜鈴等)；(3)不對(duì)方劑中的藥引進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

參考2020年版《中國(guó)藥典》(一部)和《中華本草》對(duì)方劑中的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，以《中國(guó)藥典》中的中藥名為主，《中華本草》中的中藥名稱作為補(bǔ)充，中藥炮制后仍按照原中藥名錄入，藥典目錄中所列的炮制后中藥除外。在規(guī)范中藥名后，去掉組成相同的方劑。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將規(guī)范化后的數(shù)據(jù)錄入Excel 2019軟件中，用于SPSS Statistics 21.0軟件和SPSS Modeler 18.0軟件分析。另將規(guī)范化后的數(shù)據(jù)錄入古今醫(yī)案云平臺(tái)軟件V2.3.5中，用于分析全部中藥的四氣五味、功效分布及高頻中藥相似經(jīng)典名方。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

使用Excel 2019軟件對(duì)所錄入的中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并對(duì)高頻中藥(頻率≥20%)的性味歸經(jīng)作分類分析；應(yīng)用數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS Statistics 21.0對(duì)高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，繪制樹狀圖；采用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法和關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)高頻中藥的藥材組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥10%、置信度≥80%等挖掘條件，并繪制關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 處方篩選

整理出65首含蒼術(shù)處方，涉及中藥196種，中藥的總頻次為753。利用古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)全部中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)的分析(圖1)，所用中藥藥性以溫性為主，出現(xiàn)頻次為339，占45.02%；藥味以辛為主，出現(xiàn)頻次為454，占60.29%；歸經(jīng)以脾、胃、肺為主，出現(xiàn)頻次分別為369、294、285，占比分別為49.00%、39.04%、37.85%。所涉及的中藥排名前10的功效為明目、祛風(fēng)敖寒、燥濕健脾、祛風(fēng)止痛、清熱解毒、補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、祛痰止咳、解表散寒、調(diào)和諸藥等(表2)。其中出現(xiàn)頻率大于20%的高頻中藥11種，蒼術(shù)、甘草、陳皮、厚樸和茯苓的頻數(shù)位居前5位。含蒼術(shù)方劑中高頻中藥的頻數(shù)及其分類統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3。

圖1 全部中藥的性(A)味(B)歸經(jīng)(C)

表2 全部中藥的功效分布情況

2.2 高頻中藥的性味歸經(jīng)

對(duì)11味高頻中藥的性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見(jiàn)圖2。在高頻中藥中，藥性以溫者為主(10次)，藥味以辛者居多(9次)，歸經(jīng)以肺經(jīng)居多(7次)。

2.3 高頻中藥的聚類

采用SPSS對(duì)高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果如圖3所示，當(dāng)距離系數(shù)為20時(shí)，高頻中藥聚為3類。第一類：厚樸、陳皮、廣藿香、半夏、甘草；第二類：細(xì)辛、白芷、川芎、羌活、防風(fēng)；第三類：蒼術(shù)。

2.4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

利用Apriori算法對(duì)全部的195味中藥構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖(圖4)。再對(duì)全部中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低條件支持度為10%、最小規(guī)則置信度為80%，共篩選得到250條關(guān)聯(lián)結(jié)果，前項(xiàng)與后項(xiàng)均有良好的相關(guān)性，其中支持度≥20%的關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表4。

圖4 含蒼術(shù)方劑中中藥的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖(鏈接數(shù)≥6)

表4 含蒼術(shù)方劑中支持度≥20%的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5 高頻中藥方劑識(shí)別

利用古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)11個(gè)高頻中藥進(jìn)行方劑識(shí)別，以相似度大于30%為篩選條件，篩選出4個(gè)經(jīng)典名方(表5)，分別為九味羌活湯、清上蠲痛湯、辛夷散和大羌活湯。

表5 與高頻中藥構(gòu)成相似的經(jīng)典名方

3 討論

本研究在45個(gè)書籍資料中共整理出65首含蒼術(shù)的防治瘟疫病的處方，處方涉及中藥196種，總頻次為753。處方中涉及的全部中藥藥性以溫性為主，藥味以辛為主，其次為苦、甘，歸經(jīng)以脾、胃、肺為主。將出現(xiàn)頻次≥20%的中藥定義為高頻中藥，共計(jì)11味，其中，解表藥4味(羌活、防風(fēng)、細(xì)辛、白芷)，化濕藥3味(蒼術(shù)、厚樸、廣藿香)，其余4種高頻中藥分別為活血止痛藥川芎、溫化寒痰藥半夏、補(bǔ)氣藥甘草、理氣藥陳皮。

溫性藥具有溫理散寒的作用，辛者能散能行，即發(fā)散行氣血，辛溫藥物多具有發(fā)散風(fēng)寒的作用，可疏散透利，利于“癘氣”散去?？嗾吣苄鼓茉锬軋?jiān)，即清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、燥濕、堅(jiān)陰，苦溫藥可祛除寒濕病邪，具有燥濕之功，如蒼術(shù)、厚樸苦溫燥濕，半夏、陳皮降逆止嘔。甘者能補(bǔ)能和能緩，即滋養(yǎng)補(bǔ)虛、調(diào)和藥性及緩和疼痛，甘溫的藥物多具有補(bǔ)氣助陽(yáng)的作用，如防風(fēng)可滋養(yǎng)津液對(duì)瘟疫病導(dǎo)致的人體津液的損耗有緩解的功效。解表藥中的防風(fēng)以辛散祛風(fēng)解表為主，但不長(zhǎng)于散寒，而羌活有較強(qiáng)的解表散寒之功，二者同用可祛風(fēng)散寒。白芷祛風(fēng)散寒較為溫和，還具有止痛之功效，與蒼術(shù)、川芎等藥同用可治風(fēng)寒濕痹等癥。瘟疫病易消耗機(jī)體正氣，使用補(bǔ)氣藥甘草和理氣藥陳皮有助于扶正氣。本研究對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類分析顯示，高頻中藥可分為3類：第1類化濕健脾，分別為厚樸、陳皮、廣藿香、半夏、甘草；第2類祛風(fēng)止痛，分別為細(xì)辛、白芷、川芎、羌活、防風(fēng)；第3類為蒼術(shù)，具有燥濕健脾，祛風(fēng)散寒的功效。

吳鞠通在《溫病條辨》提出了三焦辨證，上焦心肺、中焦脾胃、下焦肝腎。上焦證多見(jiàn)于疫病初期或進(jìn)展期，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、微惡風(fēng)寒、自汗、口渴或不渴而咳、午后熱甚、脈浮數(shù)或兩寸獨(dú)大，治宜辛涼解表[8]。中焦證一般為疫病進(jìn)展期，包括陽(yáng)明熱熾、陽(yáng)明熱結(jié)、濕熱疫邪困阻脾胃、濕熱滯腸等證候，需通腑泄熱[9-10]。下焦證屬疫病后期危重階段，證候包括腎陰耗損、虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)[10]，臨床表現(xiàn)為身熱面赤、手足心熱甚于手背、口干、舌燥、神倦耳聾、脈象虛大；或手足蠕動(dòng)、心中憺憺大動(dòng)、神倦脈虛、舌絳苔少甚或時(shí)時(shí)欲脫[11]。本研究分析得到高頻中藥歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，次之脾、胃兩經(jīng)，再而心、肝兩經(jīng)，與三焦相對(duì)應(yīng)，如：化濕濁，健脾胃，加蒼術(shù)、厚樸；無(wú)汗脈弦甚，或緊者，加羌活；頭身痛者，加白芷、羌活?！爸紊辖谷缬?，非輕不舉，治中焦如衡，非平不安，治下焦如權(quán)，非重不沉”，因此，應(yīng)根據(jù)瘟疫病的病情合理用藥。高頻中藥的歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，這也與瘟疫病自口鼻而入，病于肺部相印證。

本研究對(duì)65首含蒼術(shù)防治瘟疫病的處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)其最常見(jiàn)的藥物組合為蒼術(shù)與甘草。在本研究的篩選條件下，藥味≥5味的配伍組合為：(1)白芷、蒼術(shù)、川芎、羌活、細(xì)辛；(2)白芷、蒼術(shù)、甘草、羌活、細(xì)辛；(3)白芷、川芎、甘草、羌活、細(xì)辛；(4)蒼術(shù)、川芎、甘草、羌活、細(xì)辛；(5)白芷、蒼術(shù)、川芎、甘草、細(xì)辛；(6)白芷、蒼術(shù)、防風(fēng)、甘草、細(xì)辛；(7)半夏、蒼術(shù)、陳皮、甘草、厚樸；(8)白芷、蒼術(shù)、川芎、甘草、羌活；(9)蒼術(shù)、陳皮、甘草、厚樸、廣藿香；(10)半夏、蒼術(shù)、甘草、厚樸、廣藿香；(11)蒼術(shù)、陳皮、甘草、厚樸、廣藿香；(12)蒼術(shù)、羌活、白芷、川芎、細(xì)辛、甘草。這些配伍組合由蒼術(shù)、甘草、厚樸、細(xì)辛、陳皮、川芎、白芷、廣藿香、防風(fēng)、羌活、半夏這11味中藥構(gòu)成(即核心用藥)，與65首方劑中出現(xiàn)頻率≥20%的高頻中藥一致。利用古今醫(yī)案云平臺(tái)對(duì)核心用藥進(jìn)行方劑識(shí)別的分析顯示，九味羌活湯與核心用藥的相似度最高，為53.85%。九味羌活湯具有辛溫解表，發(fā)汗祛濕，兼清里熱的功效，主治外感風(fēng)寒濕邪，內(nèi)有蘊(yùn)熱證，可治四時(shí)瘟癘。相似度超過(guò)30%的4個(gè)經(jīng)典名方的功效均與發(fā)散風(fēng)寒、祛濕清熱有關(guān)，可入肺經(jīng)解表散寒祛風(fēng)止痛，治外感風(fēng)邪。

《瘟疫論》是我國(guó)首部探討傳染病的專著，吳又可在書中指出“夫溫疫之為病，非風(fēng)、非寒、非暑、非濕，乃天地間別有一種異氣所感”[12]，即，瘟疫病因天地之間的“癘氣”而起?！靶白钥诒嵌?，則其所客，內(nèi)不在臟腑，外不在經(jīng)絡(luò)，舍于伏脊之內(nèi)，去表不遠(yuǎn)，附近于胃，乃表里之分界，是為半表半里，即《針經(jīng)》所謂橫連膜原是也”[12]。吳又可認(rèn)為瘟疫之氣入侵人體后會(huì)潛伏一段時(shí)間才表現(xiàn)出癥狀，病情發(fā)展迅速，“瘟疫初起，先憎寒而后發(fā)熱，日后但熱而無(wú)憎寒。初得之二三日，其脈不浮不沉，晝夜發(fā)熱，日晡益甚，頭疼身痛”[12]，其臨床表現(xiàn)雖與傷寒類似，但瘟疫的病性、病位有別于傷寒，需要辨證論治。通過(guò)辨證之病性判斷邪氣與機(jī)體相互作用形成的狀態(tài)，辨證之病所判斷“癘氣”影響的臟腑經(jīng)絡(luò)，辨證之病期確定疫病的病態(tài)階段，辨證之病勢(shì)確定邪氣與正氣的對(duì)比態(tài)勢(shì)如何，辨證之病理判斷有毒、痰、郁、瘀、虛等病理狀態(tài)，對(duì)疾病進(jìn)行多維度的綜合分析，為臨床診療提供更可靠的依據(jù)[10]。

禽類體溫高、心率快，生活習(xí)性喜燥而惡濕，現(xiàn)代養(yǎng)雞生產(chǎn)環(huán)境封閉、溫度高、濕度大，雞病以濕熱證居多[13]。禽流感、新城疫、傳染性法氏囊炎、傳染性支氣管炎、雞白痢等瘟疫病，在獸醫(yī)臨床中時(shí)有發(fā)生，給養(yǎng)殖業(yè)造成不小損失。因此，防控“疫”病的傳播有助于降低產(chǎn)業(yè)損失，中獸醫(yī)藥的應(yīng)用也有助于促進(jìn)畜禽養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)綠色、高質(zhì)量發(fā)展?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，本研究得到的核心用藥具有抗炎、抗菌、抗病毒等作用，對(duì)肺部疾病有較好的治療效果。防風(fēng)的不同極性部位對(duì)流感病毒H1N1均有不同程度的抑制作用，其中水部位藥物抗H1N1流感病毒活性最高，進(jìn)而進(jìn)行譜效關(guān)系分析顯示，防風(fēng)中的焦谷氨酸、divaricatacid、升麻苷、亥茅酚苷、補(bǔ)骨脂素、異嗪皮啶、5-羥基-8-甲氧基補(bǔ)骨脂素與抗流感病毒活性呈正相關(guān)[14]。蒼術(shù)中的成分蒼術(shù)酮能夠通過(guò)激活TLR7信號(hào)通路、誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生、抑制NF-κB p65表達(dá)，從而減輕甲型流感病毒誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷[15]。厚樸中的主要成分厚樸酚可以通過(guò)降低肺組織中的TLR7、MyD88、NF-κB p65、TNF-α的表達(dá)，減輕肺組織肺泡損傷，從而抑制甲型流感病毒H1N1所致病毒性肺炎的炎癥反應(yīng)[16]。細(xì)辛多糖具有較好的體外抗流感病毒H1N1活性，可通過(guò)降低肺組織中病毒載量及減輕肺組織的炎癥損傷、調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)起到對(duì)腎陽(yáng)虛外感證小鼠的保護(hù)作用[17]。廣藿香CO2超臨界萃取部位能顯著抑制流感病毒所致小鼠肺炎病變，提高流感病毒感染小鼠生存率及延長(zhǎng)其生命存活時(shí)間[18]，此外，羌活的CO2超臨界萃取部位也顯示出了對(duì)流感性病毒肺炎的防治作用[19]。陳皮精油對(duì)肺炎病原菌導(dǎo)致的小鼠肺炎具有一定的保護(hù)作用，可以提高小鼠的存活率[20]。甘草在方劑中一般用于調(diào)和諸藥，在一些抗病毒的方劑中也有甘草的身影，如疏清顆粒[21]、復(fù)方龍芩草[22]等。

蒼術(shù)在古代常用于除疫避癘、溫脾胃，在現(xiàn)代常用于健脾燥濕，在近年來(lái)的新冠肺炎中也有一定的應(yīng)用，發(fā)揮著它獨(dú)有的價(jià)值。通過(guò)對(duì)含蒼術(shù)防治瘟疫病的方劑進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)其核心用藥為蒼術(shù)、甘草、厚樸、細(xì)辛、陳皮、川芎、白芷、廣藿香、防風(fēng)、羌活、半夏，現(xiàn)代藥理學(xué)的研究也證明核心用藥對(duì)“疫”病具有一定的治療效果，這為臨床中防治瘟疫病提供了一定的參考價(jià)值，期待蒼術(shù)可以在防治獸醫(yī)臨床中畜禽瘟疫病方面得到較好的應(yīng)用。