吳俞虹 劉萍萍 吳涢婷 王 玲 郭志清 陳錦紅

先兆流產(chǎn)是指妊娠不滿28 周，出現(xiàn)陰道少量流血，無妊娠組織物排出，可伴有下腹陣痛、腰背痛，婦檢胎膜未破，宮頸口未開，子宮如孕周大小[1]。發(fā)生于12 周內(nèi)的為早期先兆流產(chǎn)。早期先兆流產(chǎn)的病因有胚胎染色體異常、卵巢黃體功能不足、母體子宮異常、內(nèi)分泌紊亂等因素。近年來，隨著妊娠年齡的增加，妊娠合并子宮肌瘤的發(fā)生率也有所增加[2]。許多研究證實(shí)子宮肌瘤對孕產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥、妊娠結(jié)局、分娩方式、新生兒結(jié)局均具有一定的影響[2-3]，合并妊娠時(shí)發(fā)生先兆流產(chǎn)的幾率可達(dá)到12%[4]。雖說子宮肌瘤合并早期先兆流產(chǎn)的機(jī)制不完全明了，可能與子宮容受性下降，子宮不規(guī)則收縮，底蛻膜發(fā)育不良，卵巢黃體功能不足等因素有關(guān)，但如果不進(jìn)行干預(yù)保胎治療，此類病人可能發(fā)展為難免流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等，直接影響母體的身心健康，故臨床上常予積極保胎治療。有研究表明，中藥配合孕激素治療比單純孕激素治療更能提高保胎的成功率[5-6]。筆者在臨床上應(yīng)用當(dāng)歸芍藥散合壽胎丸加減治療腎虛血瘀型早期先兆流產(chǎn)合并子宮肌瘤，收到較好的效果?，F(xiàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料收集2017年8月—2021年7月在北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院婦科治療的早期先兆流產(chǎn)合并子宮肌瘤住院患者84 例，按照隨機(jī)對照表法分為對照組和治療組各42 例。對照組年齡（34.92±5.06）歲，不良孕史（1.72±0.83）次，孕周（8.84±2.92） w，肌瘤最大徑線（45.51±18.18） mm；治療組年齡（34.71±5.18）歲，不良孕史（1.78±0.81）次，孕周（8.79±2.96） w，肌瘤最大徑線（45.39±18.21） mm。兩組患者年齡、不良孕史、孕周、肌瘤最大徑線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]中早期先兆流產(chǎn)和子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：①妊娠不滿12 w；②陰道流血量少，可伴下腹痛或腰背痛；③婦檢：宮頸口未開；④休息或治療后癥狀消失，可繼續(xù)妊娠；⑤彩超提示子宮肌瘤，宮內(nèi)早孕，胚胎大小如孕周，或見宮腔積液。

1.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中腎虛血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：①陰道流血，量少，色暗紅；②下腹刺痛或綿綿作痛；③腰酸。次癥：①頭暈；②乏力；③夜尿多；④舌脈：舌暗紅，苔薄白，舌下脈絡(luò)迂曲，脈沉滑尺弱。具備主癥3 項(xiàng)，或具備主癥①②或主癥①③并結(jié)合次癥1～2 項(xiàng)，符合舌脈象方可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②孕周5～12 w；③意識正常；④愿意接受治療；⑤簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①陰道流血量多，超過月經(jīng)量；②下腹痛劇烈；③婦檢宮頸口已開；④彩超提示：胚胎停育、畸形或葡萄胎，或?qū)m頸內(nèi)口分離；或未見子宮肌瘤；⑤異位妊娠；⑥母體和/或父親染色體異常；⑦自身免疫性疾病史；⑧肝、腎等重要臟器疾病史；⑨精神病史、智力障礙；⑩吸毒史。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 口服地屈孕酮（荷蘭Abbott Biologicals B.V 公司；批號：361771），10 mg/次，1 次/8 h，首劑量為40 mg，療程2 w。

1.6.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，配合口服當(dāng)歸芍藥散合壽胎丸加減。中藥處方：白芍20 g，當(dāng)歸6 g，川芎6 g，茯苓15 g，炒白術(shù)12 g，澤瀉10 g，桑寄生30 g，續(xù)斷15 g，菟絲子30 g，側(cè)柏葉10 g，甘草5 g。以上藥物由北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一代煎，每日1 劑，每劑2 袋，每袋200 mL，于早晚餐后半小時(shí)溫服，療程2 w。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 兩組治療前及治療后的中醫(yī)證候積分，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]早期先兆流產(chǎn)的中醫(yī)證候量化表，依據(jù)病情程度進(jìn)行中醫(yī)證候積分量化，具體包括以下7 個(gè)方面。①陰道流血時(shí)間：≥10 天（6 分）；6～9 天（4 分）；≤5 天（2分）；無（0分）。②陰道流血量：持續(xù)不凈需墊紙（6分）；淋漓不凈，量少（4 分）；間斷，點(diǎn)滴（2 分）；無（0分）。③下腹痛：持續(xù)存在且較重（6 分）；持續(xù)存在且較輕（4 分）；間斷（2 分）；無（0 分）。④腰酸;持續(xù)存在且較重（6分）；持續(xù)存在且較輕（4分）；間斷（2分）；無（0分）。⑤頭暈;頻發(fā)（6分）；陣發(fā)（4分）；偶發(fā)（2分）；無（0分）。⑥乏力：懶于行動(dòng)（6分）；持續(xù)存在（4分）；間斷（2分）；無（0分）。⑦夜尿多：≥4次（6分）；3次（4分）；2次（2分）；≤1次（0分）。

1.7.2 治療前后激素水平的變化 記錄治療前后兩組血清雌二醇（E2）、人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮（P）的數(shù)值。

1.7.3 治療后胚胎情況評定 療程2 w 后復(fù)查彩超，若彩超提示胚胎正常，符合孕周，可繼續(xù)妊娠；若彩超提示胚胎異常，不符合孕周、胚胎停育，則停止保胎，終止妊娠。

1.7.4 療效評定 治療2 w 后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]判定。治愈：陰道流血停止，余癥狀消失，彩超提示胚胎符合孕周，宮腔無積液，證候積分減少≥95%；顯效：陰道流血停止，余癥狀改善，彩超提示胚胎符合孕周，或?qū)m腔積液減少≥2/3，95%＞證候積分減少≥70%；有效：陰道流血停止，余癥狀有所改善，彩超提示胚胎符合孕周，或2/3＞宮腔積液減少≥1/3，70%＞證候積分減少≥30%；無效：陰道流血未停止，余癥狀無明顯改善或加重，彩超提示胚胎異常、不符合孕周、發(fā)育不良或停育，或?qū)m腔積液未減少，證候積分減少＜30%。

1.7.5 妊娠結(jié)局 妊娠期間嚴(yán)密隨訪患者的產(chǎn)檢及分娩情況，并詳細(xì)記錄兩組的妊娠結(jié)局。

1.7.6 安全性指標(biāo) 服藥期間注意觀察胃腸道癥狀、藥物過敏等不良反應(yīng)。治療2 w 后復(fù)查血常規(guī)、D-二聚體、肝腎功能。治療期間嚴(yán)密觀察陰道流血、下腹痛、腰酸等情況，若患者出現(xiàn)陰道流血量增多、下腹痛加劇，則及時(shí)復(fù)查β-HCG、P、彩超。若確定胚胎異常、發(fā)育不良，稽留流產(chǎn)、難免流產(chǎn)或自然流產(chǎn)，則及時(shí)停用保胎治療。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所得數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 則提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組治療后證候積分均較治療前下降（P＜0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s，分）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s，分）

注：與治療前比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；與對照組比較，3）P＜0.05

組別對照組治療組例數(shù)42 42治療前12.88±4.062 12.76±4.252治療后5.59±1.8911)2.76±1.7862)3)

2.2 兩組治療前后激素水平比較治療后，治療組E2、P 與對照組比較，無顯著性差異（P＞0.05），但β-HCG高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后激素比較（± s）

表2 兩組治療前后激素比較（± s）

注：與治療前比較，1）P＜0.01；與對照組比較，2）P＜0.05

P(nmol/L)56.91±8.26 81.45±9.891)56.98±8.35 82.65±9.641)組別對照組例數(shù)42治療組42時(shí)間治療前治療后治療前治療后E2（pmol/L）1039.21±213.75 2837.23±109.501)1034.52±225.49 2949.09±116.011)β-HCG(mIU/mL)28159.36±6901.45 65134.00±7291.811)28849.04±6869.82 89356.35±7410.321)2)

2.3 兩組治療后胚胎情況比較治療后，治療組胚胎符合孕周率高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療后胚胎情況比較（例，%）

2.4 兩組療效比較治療后，治療組總有效率及痊愈率高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組療效比較（例，%）

2.5 兩組妊娠結(jié)局比較治療后，治療組足月產(chǎn)率高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組妊娠結(jié)局比較（例，%）

3 討論

妊娠合并子宮肌瘤出現(xiàn)先兆流產(chǎn)、不良妊娠結(jié)局等的發(fā)生率高于無合并子宮肌瘤者[9-11]。西醫(yī)常予孕激素治療此類先兆流產(chǎn)，因單純孕激素治療不能達(dá)到滿意的療效，故臨床上常加用中藥保胎治療，以提高保胎的成功率[10]。

依據(jù)本病臨床表現(xiàn)，當(dāng)屬于中醫(yī)“胎動(dòng)不安合并癥瘕”范疇。母體素體稟賦不足，腎精不足，或曾墮胎損傷腎氣，腎氣虧虛，沖任不固，再孕后胎元失去濡養(yǎng)、固攝；加之母體宿有癥疾，瘀血固存，孕后瘀血阻滯沖任、胞宮，胎元失養(yǎng)；“不榮則通”或 “不通則通”而發(fā)腹痛；瘀血內(nèi)阻，陰血下漏，故見陰道流血；腎虛骨髓、腦髓失養(yǎng)，故腰酸、頭暈；膀胱失約，故尿頻；腎氣虛，中陽不振，故乏力。

妊娠早期合并子宮肌瘤可由于卵巢黃體功能不足、子宮容受性不足，且隨著妊娠周數(shù)的增加，子宮肌瘤可隨之增大，可出現(xiàn)子宮不規(guī)則收縮，導(dǎo)致先兆流產(chǎn)。本研究將當(dāng)歸芍藥散和壽胎丸聯(lián)合應(yīng)用，以治療先兆流產(chǎn)合并子宮肌瘤。方中使用大劑量白芍以酸甘化陰、緩急止痛；當(dāng)歸、川芎合用以養(yǎng)血活血、行氣止痛、化瘀消癥；茯苓、炒白術(shù)、澤瀉健脾益氣利濕；桑寄生、續(xù)斷、菟絲子補(bǔ)腎益精、固沖安胎；側(cè)柏葉止血；甘草益氣健脾，調(diào)和諸藥，與大劑量白芍相配，取其芍藥甘草湯之意，加強(qiáng)緩急止痛之效。全方合用有補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)血化瘀、健脾利濕、固沖安胎之功。當(dāng)歸芍藥散為《金匱要略》中的經(jīng)方，有養(yǎng)血活血止痛之功?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸芍藥散可抑制細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放，對縮宮素等引起的子宮平滑肌收縮有明顯抑制作用，可松弛子宮平滑肌，從而起到保胎的作用[12]。夏桂成教授認(rèn)為癥瘕礙胎時(shí)，不應(yīng)著重于攻邪，而應(yīng)著重于安胎，辨證論治，對癥下藥，防止釀生他變[13]。壽胎丸為《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中之驗(yàn)方，已廣泛應(yīng)用于臨床保胎，治療效果頗佳。現(xiàn)代研究表明，壽胎丸通過多成分、多通路、多靶標(biāo)作用于先兆流產(chǎn)[14]，能夠平衡患者體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞因子的水平，下調(diào)VEGF的表達(dá)，改善母胎免疫生殖-內(nèi)分泌功能[15]，從而起到保胎的作用。

本研究結(jié)果顯示：兩組治療后證候積分均較治療前下降（P＜0.05），且治療組證候積分下降優(yōu)于對照組（P＜0.05）。在經(jīng)過2 w的治療后，治療組的β-HCG水平高于對照組（P＜0.05），胚胎正常比率高于對照組（P＜0.05），且其臨床治愈率及總有效率高于對照組（P＜0.05），足月產(chǎn)比率高于對照組（P＜0.05）。說明兩組治療均有效，但當(dāng)歸芍藥散合壽胎丸加減配合地屈孕酮口服治療早期先兆流產(chǎn)合并子宮肌瘤，比單純應(yīng)用地屈孕酮口服治療更有優(yōu)勢，不僅可以提高其β-HCG水平及胚胎正常比率，而且還能改善患者的證候，提高患者的臨床治愈率及總有效率，提高患者的足月產(chǎn)比率，改善妊娠結(jié)局。目前當(dāng)歸芍藥散合壽胎丸加減口服治療早期先兆流產(chǎn)合并子宮肌瘤雖然短期內(nèi)有較好的臨床效果，但其治療機(jī)制尚不明確，因所收集的病例數(shù)仍較少，故是否同時(shí)可通過縮小子宮肌瘤來減少先兆流產(chǎn)發(fā)生率，可待日后延長治療時(shí)間、擴(kuò)大研究范圍以進(jìn)一步探討。