郭昊睿 王麗萍 張德恩

腦卒中在我國(guó)具有極高的發(fā)病率，高并發(fā)癥率、高致死率是其主要特點(diǎn)，其中缺血性腦卒中最為常見(jiàn)，約為60%～80%［1］。進(jìn)展性腦梗死作為缺血性腦卒中的一個(gè)常見(jiàn)且危重的臨床亞型［2］，指急性腦梗死發(fā)病后經(jīng)臨床規(guī)范化治療，神經(jīng)缺損癥狀仍呈漸進(jìn)性或階梯式加重的缺血性腦卒中，臨床約占30%［3］。其常見(jiàn)于發(fā)病后6～24 h 內(nèi)，以臨床癥狀進(jìn)展快，預(yù)后差為主要特點(diǎn)。改善腦血流，挽救半暗帶，開通側(cè)支循環(huán)等治療可抑制病情進(jìn)展、改善預(yù)后，但部分患者仍因種種因素面臨治療效果差的現(xiàn)實(shí)。為此，筆者通過(guò)應(yīng)用開封市人民醫(yī)院院內(nèi)制劑消斑通脈散聯(lián)合替羅非班對(duì)進(jìn)展性腦梗死進(jìn)行治療，探析其臨床療效及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019 年1 月—2020 年10 月在開封市人民醫(yī)院住院治療的100 例進(jìn)展性腦梗死患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，每組 50例。治療組男23 例，女27 例；年齡46～78 歲，平均（59.80±9.50）歲；平均發(fā)病時(shí)間（11.57±2.73） h。對(duì)照組男26 例，女24 例；年齡45～75 歲，平均（59.10±8.70）歲；平均發(fā)病時(shí)間（11.55±2.72） h。兩組性別、年齡、發(fā)病時(shí)間等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南 2018》［4］中的進(jìn)展性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)中國(guó)缺血性卒中分型為穿支動(dòng)脈疾病分型。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南2017》［4］中氣虛血瘀型中風(fēng)-中經(jīng)絡(luò)的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～80歲， 發(fā)病至入院治療時(shí)間＜48 h，起病6 h至1 w癥狀呈進(jìn)行性加重；③本研究經(jīng)開封市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)討論、批準(zhǔn)同意，患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①頭顱影像提示顱內(nèi)有占位性病變者；②有相關(guān)藥物過(guò)敏史或?qū)χ胁菟庍^(guò)敏者；③ 嚴(yán)重的肝腎疾病、心血管病、凝血功能障礙者；④認(rèn)知功能障礙、精神障礙、依從性差者。

1.5 治療方法兩組均治療14 d。

1.5.1 對(duì)照組 根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南 2018》給予調(diào)脂穩(wěn)斑、延緩血管硬化、活血通絡(luò)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、加強(qiáng)腦保護(hù)、改善腦代謝等治療，同時(shí)給予200 mL的0.9%氯化鈉注射液加入12.5 mg替羅非班注射液（規(guī)格：12.5 mg/支；南開允公藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090174）靜脈泵泵入應(yīng)用以抗血小板聚集治療，用法：每分鐘靜脈泵入0.4 μg/kg，30 min 后改成每分鐘靜脈泵入0.1 μg/kg，連續(xù)泵入24 h；合并基礎(chǔ)疾病者，給予監(jiān)測(cè)、調(diào)控血壓、血糖、血脂等常規(guī)治療。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合消斑通脈散治療。藥物組成：黃芪30 g，當(dāng)歸15 g，川芎12 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g，水蛭10 g，甘草6 g。每天1劑，水煎取汁 200 mL，早晚各服100 mL，鼻飼或口服。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分及Barthel 指數(shù) 治療前、后采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）量表［5］分別對(duì)兩組患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)分；同時(shí)采用Barthel指數(shù)（BI）評(píng)定量表［5］分別對(duì)兩組患者的生活自理能力進(jìn)行評(píng)分。

1.6.2 中醫(yī)證候?qū)W積分 參考《缺血性中風(fēng)氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)證診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［6］對(duì)半身不遂（0～4.5 分）、口舌歪斜（0～9 分）、言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)（0～9 分）、偏身麻木（0～9分）等進(jìn)行計(jì)分，計(jì)算總 積分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.6.3 血清學(xué)檢測(cè) 治療前、治療2 w 后抽血檢測(cè)超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、 血漿纖維蛋白原（FIB）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的水平。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù) NIHSS 評(píng)分評(píng)定兩組患者的臨床療效。基本痊愈：NIHSS 評(píng)分下降超過(guò)90%；顯效：NIHSS 評(píng)分下降50%～90%；有效：NIHSS 評(píng)分減少不足50%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分下降不足 20% ，甚至增加。治療總有效率=（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100% 。

1.8 療效安全性觀測(cè)及不良反應(yīng)的記錄療效安全性觀測(cè)：①詢問(wèn)患者病情，記錄體征，進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)科專科查體。②治療前后進(jìn)行常規(guī)及生化檢查。

不良反應(yīng)的記錄：關(guān)注生命體征變化，客觀記錄兩組在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并及時(shí)做好記錄。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示。樣本符合正態(tài)分布時(shí)采用t檢驗(yàn)，不符合時(shí)采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組療效比較治療組總有效率為92.00%，對(duì)照組總有效率為74.00%。兩組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較［例（%）］

2.2 治療前后兩組中醫(yī)證候積分、NHISS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分比較兩組治療后中醫(yī)證候積分、NHISS評(píng)分均較治療前降低，Barthel 指數(shù)評(píng)分均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組中醫(yī)證候積分、NHISS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)評(píng)分均比對(duì)照組降低或升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NHISS評(píng)分、中醫(yī)證候積分、Barthel 指數(shù)比較（± s，分）

表2 兩組治療前后NHISS評(píng)分、中醫(yī)證候積分、Barthel 指數(shù)比較（± s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05

組別n NHISS評(píng)分治療前14.20±3.04 14.32±2.83治療組對(duì)照組中醫(yī)證候積分治療前11.08±2.77 11.46±3.03 Barthel 指數(shù)治療前34.00±15.22 33.40±14.16治療后75.90±20.991）2）67.20±27.351）50 50治療后5.46±4.561）2）7.30±5.781）治療后2.54±1.791）2）5.60±4.561）

2.3 治療前后兩組hs-CRP、 FIB、IL-6、MMP -9水平比較兩組治療后hs-CRP、FIB、IL-6、MMP -9 均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組hs-CRP、FIB、IL-6、MMP-9 均較對(duì)照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組治療前后hs-CRP、 FIB水平比較（± s）

表3 兩組治療前后hs-CRP、 FIB水平比較（± s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)50 50 hs-CRP（mg/L）治療前16.39±3.36 16.43±3.41 FIB（g/L）治療后5.84±5.241）2）8.38±6.671）治療前4.37±0.44 4.40±0.40治療后2.95±0.721）2）3.29±0.931）

表4 兩組治療前后IL-6、MMP -9的水平比較（± s）

表4 兩組治療前后IL-6、MMP -9的水平比較（± s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05

組別治療組例數(shù)50對(duì)照組50 IL-6（ng/L）159.92±12.15 MMMP-9（g/L）193.28±30.72 92.98±37.991）2）156.93±20.151）2）時(shí)間治療前治療后治療前治療后193.36±30.71 174.42±25.431）160.72±11.05 110.88±45.561）

2.4 不良反應(yīng)對(duì)照組有1例出現(xiàn)腹脹，2例出現(xiàn)口干等不適，均未影響繼續(xù)治療；治療組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

進(jìn)展性腦梗死是在缺血性卒中的病理基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的，是一個(gè)臨床過(guò)程，具有極高的致死率及致殘率，在實(shí)際治療中缺乏統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)。腦梗死急性發(fā)病后易出現(xiàn)進(jìn)展性腦梗死，經(jīng)過(guò)臨床 治療，神經(jīng)功能缺損在一定時(shí)間仍存在漸進(jìn)性、階梯式加重，多發(fā)生在起病后6 h～1 w，發(fā)生率占20%～40%［7］。

現(xiàn)代中外醫(yī)家通過(guò)不斷的實(shí)踐、探索，對(duì)于該病的病理機(jī)制有著不同的認(rèn)識(shí)。有學(xué)者通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，一些炎癥標(biāo)志因子，如hs-CRP、IL-6可誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，加快血管粥樣硬化，進(jìn)而誘導(dǎo)不穩(wěn)定斑塊脫落，對(duì)于腦梗死患者而言，體內(nèi)炎癥水平指標(biāo)越高，越容易誘導(dǎo)腦梗死進(jìn)展［8］。頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊為進(jìn)展性腦梗死獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并大動(dòng)脈狹窄的患者，進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率更高［8］。亦有學(xué)者通過(guò)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性腦梗死患者在早期外周血中存在自噬的過(guò)度激活，可能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加重缺血損傷［9］。進(jìn)展性腦梗死患者外周血中，miR-30a、mi R-122、miR-126、miR-221 表 達(dá)異常，水平越高提示預(yù)后不良［10］。進(jìn)展性腦梗死常見(jiàn)病因包括不恰當(dāng)?shù)慕祲?、腦水腫、血糖波動(dòng)、感染、電解質(zhì)紊亂等［11］，目前治療進(jìn)展性腦梗死多以改善腦血流、挽救缺血半暗帶等為主，雖經(jīng)積極治療，亦有較多患者仍存在嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。

在本研究中，對(duì)照組選用鹽酸替羅非班，該藥是Ⅱb 級(jí)抗血小板藥物，可抑制血小板聚集，目前因被用于缺血性卒中而被廣泛關(guān)注［12］。與傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物相比，在與血小板膜上的Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合上，鹽酸替羅非班具有較高的選擇性，可使出血時(shí)間延長(zhǎng)，有效改善血管灌注，有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能［13］。鹽酸替羅非班可有效改善進(jìn)展性腦梗死患者凝血功能及有效加強(qiáng)抗炎、抗栓作用，臨床用藥安全性高［14］。FIB 是一種常見(jiàn)的評(píng)價(jià)凝血功能的指標(biāo)。本研究顯示，應(yīng)用鹽酸替羅非班治療后，hs-CRP、 FIB、IL-18、MMP-9等指標(biāo)明顯改善，可達(dá)到抗血小板聚集、明顯改善炎癥水平指標(biāo)的目的，在治療中發(fā)揮重要作用。在臨床應(yīng)用中，鹽酸替羅非班作為靜脈用抗血小板聚集藥物，持續(xù)用藥時(shí)長(zhǎng)因人而異，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用有出血風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究同時(shí)給予我院院內(nèi)制劑消斑通脈散應(yīng)用。

在中醫(yī)學(xué)中，進(jìn)展性腦梗死屬“中風(fēng)”范疇，中風(fēng)病位在腦，與心、腎、肝、脾相關(guān)，對(duì)于病因、病機(jī)，歷代醫(yī)家百家爭(zhēng)鳴。至唐宋以后，特別是金元時(shí)期，許多醫(yī)家提出“內(nèi)風(fēng)”觀點(diǎn)，李東垣認(rèn)為中風(fēng)的病因在于“正氣自虛”，明代張景岳提倡“內(nèi)傷積損”的觀點(diǎn)?！夺t(yī)林改錯(cuò)》記載：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)力，血液在血管中運(yùn)行勢(shì)必遲緩乃至滯阻。”因氣虛血瘀，加之飲食起居不當(dāng)，致瘀阻腦竅，發(fā)為中風(fēng)，臨床表現(xiàn)為氣短乏力，半身不遂，半身麻木，語(yǔ)謇舌強(qiáng)，舌淡暗，瘀斑，苔薄白或白膩。 治療以扶正益氣、破血逐瘀為準(zhǔn)繩，治療組中選用消斑通脈散加減治療。方中重用黃芪，以達(dá)扶正益氣，為君藥；當(dāng)歸通絡(luò)活血，為臣藥；川芎、三棱、莪術(shù)、水蛭等藥破血逐淤，共達(dá)顛頂，為佐藥；甘草顧護(hù)胃氣，防止破血逐瘀等藥傷及胃氣，為使藥。諸藥合用，以達(dá)益氣活血通絡(luò)之功，

現(xiàn)代藥理研究，黃芪中含有30余種黃酮類成分，如蘆丁、芒柄花素等，具有清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)能量代謝等功效，以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［15］。動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)歸中有效成分當(dāng)歸揮發(fā)油具有抑制炎癥反應(yīng)、降低炎癥因子表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到降脂，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［16］。黃芪與當(dāng)歸合用，為臨床經(jīng)典藥對(duì)，有研究發(fā)現(xiàn)兩藥合用具有調(diào)節(jié)物質(zhì)能量代謝、抗氧化應(yīng)激、降低血液黏度、保護(hù)血管壁等作用［17］。川芎主要成分為SEI、LIG ，二者均能降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平，且SEI 對(duì)LDH滲漏抑制更明顯［18］。三棱作為常用的破血消癥藥，主要成分有揮發(fā)油類、黃酮類、皂苷類等，臨床應(yīng)用具有抗凝、抗血栓、抗炎等藥理作用［19］。莪術(shù)主要成分為莪術(shù)二酮，具有抗血小板聚集、改善腦缺血再灌注后神經(jīng)損傷的作用［20］。三棱、莪術(shù)為臨床常用藥對(duì)，二者合用可降低甘油三酯、血清總膽固醇、全血黏度和血漿黏度水平，抑制細(xì)胞凋亡等［21］。水蛭主要成分為天然水蛭素，具有減輕腦水腫、降低細(xì)胞凋亡、抑制凝血酶活性、改善血管內(nèi)皮功能等［22］。本研究應(yīng)用消斑通脈散加減治療后，治療組NIHSS評(píng)分、Barthel 指數(shù)、hs-CRP、FIB、IL-6、MMP-9水平較對(duì)照組改善更明顯（P＜0.05），表明消斑通脈散聯(lián)合鹽酸替羅非班具有加強(qiáng)抗炎、抗氧化應(yīng)激、降低血黏度、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用。

綜上所述，消斑通脈散聯(lián)合鹽酸替羅非班可改善患者臨床療效、安全性好，可抗栓、抗血小板聚集、降低炎癥因子表達(dá)，改善神經(jīng)缺損，減緩病情進(jìn)展，值得臨床應(yīng)用并推廣。