耿華杰 李囿松

慢性腎臟疾病是繼心腦血管疾病、糖尿病和腫瘤之后又一嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，截至2020年，我國(guó)慢性腎臟病發(fā)病率已達(dá)10.8%，患病人數(shù)約為1.19億［1］。腎臟纖維化是所有慢性腎臟疾?。òㄔl(fā)、繼發(fā)性腎小管、腎間質(zhì)、腎小球以及腎臟移植慢性排斥性病變）向終末期腎臟疾病進(jìn)展的共同病理改變，腎臟纖維化包括腎小管纖維化、腎小球纖維化及腎間質(zhì)纖維化［2］。終末期腎病嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及生命健康，而目前對(duì)此病的治療并沒(méi)有有效的措施，臨床上只能依賴血液透析、腎移植等來(lái)維持生命，醫(yī)療費(fèi)用巨大且患者生活質(zhì)量不高。因此，及早控制慢性腎臟病的發(fā)展尤為重要。中藥治療腎臟纖維化有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，當(dāng)前相關(guān)研究已涉及中藥復(fù)方、單味中藥及中藥單體。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)姜黃配伍銀杏葉能延緩腎衰竭，改善腎臟纖維化。因此，筆者基于組分中藥對(duì)姜黃-銀杏葉治療慢性腎臟纖維化的作用特點(diǎn)進(jìn)行了分析和探討。

1 中醫(yī)對(duì)腎臟纖維化的認(rèn)識(shí)

1.1 痰瘀互結(jié)是腎臟纖維化的病理基礎(chǔ)腎臟纖維化由慢性腎臟病遷延不愈形成，慢性腎臟病以腰痛、少尿、無(wú)尿、水腫、蛋白尿等為主要臨床表現(xiàn)，屬中醫(yī)學(xué)“腰痛”“水腫”“尿血”“癃閉”“腎勞”“關(guān)格”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”，本虛以脾腎氣虛為主，而標(biāo)實(shí)則以瘀血、痰濁、水濕、濁毒等為主。《明醫(yī)雜著》云：“痰之本，水也，原于腎；痰之動(dòng)，濕也，主于脾?！辈【闷⒛I虛衰，脾不運(yùn)水，腎虛氣化無(wú)力，水液運(yùn)化失常而致痰飲內(nèi)停，阻滯氣機(jī)，氣滯血瘀，而成痰瘀互結(jié)。

近年來(lái)，諸多醫(yī)家基于痰瘀互結(jié)提出腎臟纖維化微型癥積理論。歷代醫(yī)家都曾討論過(guò)癥積的成因，《景岳全書(shū)·積聚》中強(qiáng)調(diào)“壯人無(wú)積，虛人則有之，脾胃怯弱，氣血兩虛，四時(shí)有感，皆能成積”，可見(jiàn)正虛是導(dǎo)致癥積形成的重要因素。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中進(jìn)一步提出，“無(wú)論何處，皆有氣血，氣無(wú)形不能結(jié)塊，結(jié)塊者必有形之血也。血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”；《血證論·瘀血》亦指出“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癥瘕”，可見(jiàn)瘀血是形成癥積的關(guān)鍵。瘀血已成，阻滯經(jīng)脈，氣機(jī)不暢，影響氣化功能使水液停聚而成痰飲。痰源于津，瘀本于血，津與血同出一源，瘀血與痰飲相互資生又相互影響，易成痰瘀互結(jié)而阻于腎絡(luò)，日久成積，正如《丹溪心法要訣》所言“積者，有形之邪，或食、或痰、或血，積滯成塊”。因此，痰瘀互結(jié)是腎臟纖維化微型癥積的病理基礎(chǔ)。

現(xiàn)代各醫(yī)家對(duì)腎臟纖維化的中醫(yī)病機(jī)有不同的闡述。盧躍卿教授［3］指出，虛、瘀、濁、毒是慢性腎衰竭和腎臟纖維化的四大病理要素。楊洪濤教授［4］認(rèn)為瘀血、頑痰、濁毒痹阻腎絡(luò)，腎絡(luò)瘀阻貫穿慢性腎衰竭及腎臟纖維化的始終。李順民教授［5］認(rèn)為慢性腎衰竭及腎臟纖維化的病機(jī)是瘀血阻滯，腎絡(luò)瘀阻。張史昭［6］從中醫(yī)角度認(rèn)為腎絡(luò)瘀阻是腎臟纖維化的主要本質(zhì)之一，腎絡(luò)瘀阻的程度可反映腎臟纖維化的程度。葉景華［7］認(rèn)為慢性腎臟纖維化之機(jī)制主要為瘀血與痰濕毒邪互結(jié)，治療應(yīng)著重化瘀解毒化痰、扶正消腫散結(jié)?？梢?jiàn)，痰瘀互結(jié)是腎臟纖維化的主要病理基礎(chǔ)，而活血化瘀、行氣消積在腎臟纖維化的中醫(yī)診治中尤為重要。

1.2 姜黃-銀杏葉藥對(duì)配伍意義姜黃味辛、苦，性溫，有破血行氣、通經(jīng)止痛的功效?！短票静荨诽岬浇S“主心腹結(jié)積，疰忤，下氣破血，除風(fēng)熱，消癰腫。功力烈于郁金”。銀杏葉味甘、苦、澀，性平，有活血化瘀、通絡(luò)、化濁降脂的功效。《全國(guó)中草藥匯編》指出銀杏葉可“活血止痛”。中醫(yī)認(rèn)為“氣為血之帥，血為氣之母”，“氣”推動(dòng)津血在周身的運(yùn)行，氣血流暢則津血并行，氣機(jī)失調(diào)則痰瘀內(nèi)盛，濁毒瘀阻，導(dǎo)致腎臟纖維化的形成。姜黃配伍銀杏葉有活血化瘀、行氣消積的功效。兩藥配伍可增強(qiáng)行氣活血消積作用，有效延緩慢性腎臟纖維化（微型癥積）的形成。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腎臟纖維化的認(rèn)識(shí)

纖維化是傷口愈合的病理過(guò)程，其特征是損傷、炎癥、肌成纖維細(xì)胞的活化和遷移，以及基質(zhì)的重塑和沉積。同肝硬化、心肌病和特發(fā)性肺纖維化的病理生理學(xué)原理一樣，慢性腎臟病進(jìn)展后期也會(huì)出現(xiàn)腎臟纖維化?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎臟纖維化是腎實(shí)質(zhì)內(nèi)瘢痕的堆積，是幾乎所有慢性和進(jìn)行性腎病的常見(jiàn)組織學(xué)終點(diǎn)。

查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)可以將腎臟纖維化的始動(dòng)因素歸結(jié)為炎癥作用，具體表現(xiàn)為炎性介質(zhì)的釋放和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。巨噬細(xì)胞是關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞之一，在腎組織中被激活后分泌的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）等炎性介質(zhì)在與多種信號(hào)通路或蛋白共同作用下加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化［8］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)是大多數(shù)慢性腎臟病中導(dǎo)致纖維化的主要因素，其通過(guò)激活典型(基于smad)和非典型(非基于smad)的信號(hào)通路誘導(dǎo)腎臟纖維化，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的大量產(chǎn)生、抑制ECM 的降解和激活肌成纖維細(xì)胞［9］。腎臟纖維化的特征是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的病理性沉積，其過(guò)度堆積會(huì)破壞腎實(shí)質(zhì)［10］。ECM 的主要成分——纖維連接蛋白（Fibronectin，F(xiàn)N）、膠原蛋白（Collagen，Col）、層粘連蛋白（Laminin，LN）等中存在活化的腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞［11］。此外，腎小管細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通過(guò)產(chǎn)生增加肌成纖維細(xì)胞數(shù)量促進(jìn)纖維化疾病的進(jìn)展，同時(shí)，通過(guò)導(dǎo)致上皮細(xì)胞的丟失導(dǎo)致腎組織結(jié)構(gòu)的破壞［12］。眾所周知，腎臟異常在各種病理刺激下通過(guò)多種機(jī)制誘發(fā)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，ECM 的積累、炎癥浸潤(rùn)等都與氧化應(yīng)激（Oxidative stress，OS）有關(guān)［13］。此外，也有一些研究顯示細(xì)胞因子如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)［14］、TNF-α 和信號(hào)通路如TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin 和Hedgehog［15］等亦參與腎臟纖維化。

3 姜黃-銀杏葉組分中藥治療腎臟纖維化的現(xiàn)代研究

3.1 組分中藥的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)組分中藥是在現(xiàn)代科研思路指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代藥物分析技術(shù)，以傳統(tǒng)醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循方劑配伍原則與理論，對(duì)傳統(tǒng)方劑、藥對(duì)中有效成分最優(yōu)化組合而形成的新型中藥。組分中藥實(shí)現(xiàn)了從飲片配伍到組分配伍的轉(zhuǎn)變，具有高效、靶點(diǎn)明確、質(zhì)量可控、安全等優(yōu)勢(shì)。

3.2 姜黃、銀杏葉主要有效成分對(duì)腎臟纖維化機(jī)制研究姜黃的主要活性成分是姜黃素。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抗氧化、抗炎、抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積及腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而延緩腎臟纖維化。銀杏葉提取物從銀杏葉中提取，具有抗炎、抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積、抑制腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用。檢索2015年1月至2021年12月維普、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)，將姜黃素、銀杏葉提取物抗腎臟纖維化的具體機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，見(jiàn)表1。

表1 姜黃、銀杏葉有效成分對(duì)腎臟纖維化機(jī)制研究

姜黃素、銀杏葉提取物除防治腎臟纖維化外對(duì)肺、肝、心臟纖維化也有一定的抑制作用。作為姜黃的主要有效成分，姜黃素可以防治心臟纖維化，其機(jī)制 與 調(diào) 控NRF2/DDAH/NO、TGF- β/Smads、JAK2/STAT3、p38MAPK［17，35-36］等信號(hào)通路有關(guān)，還可以通過(guò)調(diào)控p-65/NF-κB 通路及MCP-1、miR-199 及miR-200 因子的表達(dá)和抑制肝星狀細(xì)胞的自噬［17，37-39］延緩肝纖維化。此外，姜黃素還可抑制肺組織中TGF-β1、CTGF、NF-κB 蛋白的表達(dá)［40-42］，從而防治肺纖維化。銀杏葉的有效成分銀杏葉提取物可通過(guò)調(diào)節(jié)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、p-ERK1/2、I型膠原（ColⅠ）和MMP-9蛋白的表達(dá)抑制心臟纖維化［32，43-44］，通過(guò)調(diào)控TGF-β1、PDGF、MMP-9 與NF-κB 的表達(dá)［32］防治肺纖維化，還可 以 通 過(guò) 調(diào) 節(jié)Nrf2/HO-1、Bcl-2/Bax、TGF-β1 與TIMP1的表達(dá)［32，45］抗肝纖維化。

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明腎臟纖維化的發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)，如炎癥、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、ECM 的異常堆積、腎小管細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、氧化應(yīng)激等。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素和銀杏葉提取物均可通過(guò)抑制腎臟炎癥、抑制上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化、減少腎臟ECM 沉積等達(dá)到抗腎臟纖維化的目的，據(jù)此推測(cè)姜黃素與銀杏葉提取物按比例配伍可協(xié)同作用于腎臟纖維化，達(dá)到抑制慢性腎臟病進(jìn)展的效果，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究完善。

慢性腎臟病以脾腎氣虛為主，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，痰瘀是機(jī)體氣血津液運(yùn)化障礙的病理產(chǎn)物。姜黃-銀杏葉為活血消積藥對(duì)，因此推測(cè)其機(jī)制可能是通過(guò)改善腎臟循環(huán)而延緩腎臟纖維化。目前防治腎臟纖維化的組分中藥有大黃酸-姜黃素［46］，黃芪甲苷-丹參多酚酸A［47］等，都能在使用最低劑量藥物的基礎(chǔ)上較好地控制腎臟纖維化的進(jìn)展。

組分中藥是在傳統(tǒng)中藥上的一種創(chuàng)新，其在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，在臨床用藥經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，明確組效關(guān)系，以效應(yīng)配伍為基礎(chǔ)，進(jìn)行配伍配比優(yōu)化，開(kāi)拓了中醫(yī)藥治療新的模式。規(guī)范、高效、安全的中藥活性成分的提取分離技術(shù)，是研制組分中藥的重要環(huán)節(jié)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥活性成分的提取分離、分析優(yōu)化及安全性評(píng)價(jià)等均已達(dá)到新的高度［48］，為組分中藥的研究提供了技術(shù)支持。因此，組分中藥研究將可能成為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的主要方法。

本文僅對(duì)姜黃素-銀杏葉提取物防治腎臟纖維化進(jìn)行了理論探討，下一步可結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等技術(shù)開(kāi)展對(duì)應(yīng)的病理研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)印證姜黃-銀杏葉組分中藥對(duì)腎臟纖維化的作用機(jī)制，為中藥臨床治療腎臟纖維化提供新的治療靶點(diǎn)。