汪大偉 尹欣 王華東 李利 劉義灝 原艷麗 楊亞鋒

手術(shù)部位感染 (surgical site infection，SSI) 指無植入物者手術(shù)后 30 天以內(nèi)、有植入物者手術(shù)后 1 年以內(nèi)發(fā)生的累及切開部位的感染[1]，主要分為淺表切口 (累及皮膚及皮下組織)、深部切口 (累及筋膜及肌肉組織)、器官或間隙 (累及相關(guān)器官或者間隙)三類感染。文獻(xiàn)報(bào)道 SSI 在脊柱外科開放手術(shù)的發(fā)生率為 0.7%～12.0% 不等，是脊柱外科開放手術(shù)的主要并發(fā)癥之一，也是最常見的醫(yī)院獲得性感染之一[1]。SSI 會延長住院周期，增加治療費(fèi)用，甚至?xí)?dǎo)致重癥感染，增加患者的致殘致死率。

臨床工作中如何預(yù)防 SSI 是外科醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)，圍術(shù)期常見的措施為靜脈應(yīng)用抗生素，其療效已經(jīng)被大量研究所證實(shí)。近年來不少學(xué)者報(bào)道在脊柱后路開放手術(shù)中術(shù)區(qū)噴灑萬古霉素粉末 (vancomycin powder，VP) 能夠有效降低術(shù)后 SSI 的發(fā)生率，且其局部應(yīng)用罕有全身性并發(fā)癥，萬古霉素 (vancomycin)是一種糖肽類抗生素，主要針對革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁合成發(fā)揮作用，其常見用法為靜脈注射，但其局部應(yīng)用是否真實(shí)有效，仍存在大量爭議，本研究旨在通過對近年來脊柱后路開放手術(shù)局部應(yīng)用萬古霉素的相關(guān)研究進(jìn)行 Meta 分析，評估其降低脊柱后路開放手術(shù) SSI 的療效。

資料與方法

一、檢索策略

選取中文檢索詞為“脊柱”“切口”“感染”“萬古霉素”“外用”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)，選取英文檢索詞為“spinal surgery”“vancomycin”“SSI”“surgical site infection”檢索Pubmed、Cochrane library、Embase、Web of science，SinoMed、Springer、Google scholar 等英文數(shù)據(jù)庫，搜集2012 年3 月1 日至2022 年3 月1 日發(fā)表的關(guān)于局部應(yīng)用萬古霉素后路脊柱開放手術(shù) SSI 的中英文文獻(xiàn)。對相關(guān)綜述、Meta 分析、系統(tǒng)評價等的納入文獻(xiàn)及參考文獻(xiàn)目錄進(jìn)行二次檢索，補(bǔ)充納入文獻(xiàn)的范圍。

二、文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 手術(shù)類型：后路開放脊柱手術(shù)，包含后路頸椎、胸椎、腰椎的內(nèi)固定及非內(nèi)固定手術(shù)；(2) 干預(yù)方式：在除外其它 SSI 相關(guān)危險因素異質(zhì)性的條件下，根據(jù)術(shù)中是否在術(shù)區(qū)局部應(yīng)用萬古霉素分為試驗(yàn)組和對照組；(3) 納入數(shù)據(jù)：包含術(shù)后兩組患者 SSI 發(fā)生率、副作用、致病菌類型，包含用于亞組分析的萬古霉素使用劑量、不同感染類型 (深部、表淺、器官間隙) 的發(fā)病率；(4) 牛津大學(xué) EBM 研究證據(jù)分級為 Ⅰ～Ⅲ 級的研究。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 手術(shù)類型：非脊柱后路開放手術(shù)；(2) 干預(yù)方式：無對照組或者試驗(yàn)組與對照組 SSI 相關(guān)危險因素異質(zhì)性較大；(3) 納入數(shù)據(jù)：未提供明確的 SSI 發(fā)生率，未明確感染類型，未明確萬古霉素使用劑量；(4) 研究類型：個案報(bào)道、綜述、回顧性研究、低質(zhì)量前瞻性研究。

三、文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價

根據(jù)研究需要，制訂包含有作者、發(fā)表年限、發(fā)表語言、研究類型、證據(jù)等級、證據(jù)評分、隨訪年限、樣本量、試驗(yàn)組及對照組含量、試驗(yàn)組與對照組糖尿病患病比，萬古霉素使用量、應(yīng)用方法、手術(shù)方式、感染類型、試驗(yàn)組、對照組及 SSI 發(fā)生率、主要致病菌的統(tǒng)計(jì)表格。由 2 位獨(dú)立研究員根據(jù)檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，初步閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，再根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)收集納入文獻(xiàn)。根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心 (Oxford Centre for Evidencebased Medicine) 文獻(xiàn)質(zhì)量評價體系進(jìn)行文獻(xiàn)證據(jù)等級評定[2]。應(yīng)用 Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具及改良Jadad 量表對隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，應(yīng)用 NOS量表對觀察性研究進(jìn)行質(zhì)量評價[3]。如有分歧，則咨詢第三方解決。

四、數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對文獻(xiàn)質(zhì)量評定為高質(zhì)量 (Ⅲa 及以上分級、改良 Jadad 評分 ＞4 分) 的研究[2]，根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表內(nèi)容進(jìn)行匯總歸納，應(yīng)用 RevMan 5.4 軟件，對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要對比分析納入研究局部應(yīng)用萬古霉素組與對照組術(shù)后 SSI 的發(fā)生率。分別輸入試驗(yàn)組及對照組的陽性例數(shù)及樣本含量，其數(shù)據(jù)為二分類變量，首先通過Q檢驗(yàn)及計(jì)算I2值來對納入的二分類數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.05且I2＜50% 時表明組間異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；當(dāng)P＜0.05 或I2＞50% 時，需進(jìn)一步分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，必要時進(jìn)行亞組分析以消除組間異質(zhì)性，在無法確認(rèn)異質(zhì)性原因時使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。應(yīng)用漏斗圖描述發(fā)表性偏倚。采用優(yōu)勢比 (odds ratio，OR) 及 95% 置信區(qū)間(confidence interval，CI) 比較試驗(yàn)組與對照組合并后數(shù)據(jù)的效應(yīng)差異，當(dāng)P＞0.05 表示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并效應(yīng)OR＜1 表示干預(yù)有利于試驗(yàn)組，OR＞1 則表示干預(yù)有害于試驗(yàn)組。

結(jié)果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索出 2558 篇關(guān)于局部應(yīng)用萬古霉素降低后路脊柱開放手術(shù) SSI 的文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn) 72 篇，英文文獻(xiàn) 2486 篇。通過閱讀標(biāo)題及文獻(xiàn)摘要后剔除文獻(xiàn)共 2342 篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文后共納入中英文文獻(xiàn) 12 篇[4-15]，其中中文文獻(xiàn) 1 篇，英文文獻(xiàn) 11 篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖 1。納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見表 1。統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見脊柱開放手術(shù)術(shù)后 SSI 發(fā)生率與研究類型、手術(shù)部位、萬古霉素使用劑量、是否應(yīng)用內(nèi)固定等因素而產(chǎn)生一定差異。相關(guān)納入文獻(xiàn)未提及明確不良反應(yīng)及并發(fā)癥。納入文獻(xiàn)也未報(bào)道試驗(yàn)組的脊柱融合率與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of the meta-analysis

二、總體 Meta 分析結(jié)果

首先對匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行總體 Meta 分析 (圖2)，以評估局部應(yīng)用萬古霉素對脊柱后路開放手術(shù)術(shù)后SSI 發(fā)生率的影響。共 12 項(xiàng)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并[4-15]，異質(zhì)性檢驗(yàn)可見兩組數(shù)據(jù)異質(zhì)性不明顯 (P=0.31，I2=13%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示匯總后試驗(yàn)組 (萬古霉素組) 4007 例，SSI 確診101 例，對照組 4689 例，SSI 確診 200 例，可見試驗(yàn)組 SSI 發(fā)生率僅為對照組的 0.56 倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (95%CI0.44～0.72，P＜0.000 01)?？傮w數(shù)據(jù) Meta 分析結(jié)果提示局部應(yīng)用萬古霉素能有效降低脊柱開放手術(shù)術(shù)后 SSI 的發(fā)生率。對文獻(xiàn)中明確提及應(yīng)用內(nèi)固定的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次提取并進(jìn)行 Meta 分析(圖3)，評估局部應(yīng)用萬古霉素對脊柱后路開放性內(nèi)固定手術(shù) SSI 發(fā)生率的影響，共納入9 項(xiàng)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并[4-6,8,9-11,13,15]，檢驗(yàn)可見兩組數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性 (P=0.30，I2=15%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組 3668 例，SSI 確診 86 例，對照組 4311例，SSI 確診 164 例，試驗(yàn)組 SSI 發(fā)生率為對照組的0.59 倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (95%CI0.45～0.77，P＜0.0001)。數(shù)據(jù)合并后提示局部應(yīng)用萬古霉素能有效降低脊柱后路開放性內(nèi)固定手術(shù) SSI 的發(fā)生率。

表1 納入研究基本特征統(tǒng)計(jì)表Tab.1 Demographic characteristics of the included studies

圖2 萬古霉素使用劑量亞組分析及總體納入文獻(xiàn)的 Meta 分析Fig.2 Subgroup analysis on the dose of vancomycin and overall Meta-analysis of all included literatures

圖3 萬古霉素應(yīng)用于后路脊柱開放內(nèi)固定手術(shù)的 Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of vancomycin application in posterior spinal internal fixation

三、亞組分析

為進(jìn)一步評估不同研究特征的差異是否對合并效應(yīng)有影響，筆者進(jìn)行了 2 項(xiàng)亞組分析，根據(jù)文獻(xiàn)中所提及萬古霉素使用劑量的不同進(jìn)行亞組分析 (圖2)，文獻(xiàn)中可見常見萬古霉素使用劑量為1 g、2 g 及混雜劑量。1 g 使用劑量亞組共納入 7 項(xiàng)研究[4-5,8-11,13]，試驗(yàn)組 2384 例確診 48 例，對照組2798 例確診 91 例，數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性 (P=0.32，I2=15%)，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組 SSI 發(fā)生率為對照組的 0.59 倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (95%CI0.41～0.84，P=0.003)；2 g 亞組共納入2 項(xiàng)研究[11-12]，數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性 (P=0.83，I2=0%)，但應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (95%CI0.44～3.15，P=0.74)；混雜劑量亞組共納入 4 項(xiàng)研究[6-7,14-15]，試驗(yàn)組 1449 例確診 44 例，對照組 1711 例確診 101 例，數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性 (P=0.25，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)后顯示試驗(yàn)組 SSI 發(fā)生率為對照組的 0.49 倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (95%CI0.34～0.71，P=0.0001)。

提取文獻(xiàn)中明確報(bào)道 SSI 類型的數(shù)據(jù)，單獨(dú)進(jìn)行亞組分析 (圖4)，共分為表淺感染亞組及深部感染亞組，表淺感染亞組共納入 6 項(xiàng)研究[4,7,9-10,13,15]，試驗(yàn)組 1286 例確診 15 例，對照組 1359 例確診31 例，異質(zhì)性分析未見研究間明顯異質(zhì)性 (P=0.26，I2=23%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果可見試驗(yàn)組 SSI 發(fā)生率約為對照組的 0.51倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (95%CI0.27～0.95，P=0.03)；深部感染組共納入 9 項(xiàng)研究，試驗(yàn)組 2501例確診 49 例，對照組 2946 例確診 83 例，數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性 (P=0.65，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示試驗(yàn)組 SSI 發(fā)生率為對照組的 0.69 倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (95%CI0.48～0.99，P=0.04)。

圖4 萬古霉素應(yīng)用于后路脊柱開放手術(shù)術(shù)后 SSI 感染類型的亞組分析Fig.4 Subgroup analysis according to the type of infection after open posterior spinal surgery

四、發(fā)表偏倚

針對發(fā)表偏倚，采用漏斗圖進(jìn)行直觀分析(圖5)，可見發(fā)表偏倚主要見于一項(xiàng)由劉廣泉等[10]發(fā)表的小樣本量的研究，其研究結(jié)論為萬古霉素能有效降低脊柱后路開放手術(shù)術(shù)后 SSI 的發(fā)生。

圖5 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.5 Funnel plot of the association between the estimated effect size and standard error of the included studies

討 論

一、SSI 診斷與預(yù)防措施

SSI 是一種常見的手術(shù)并發(fā)癥，同時也是常見的醫(yī)院獲得性感染。前已述及，SSI 主要分為表淺切口、深部切口及器官間隙感染三種類型，其常見危險因素分為內(nèi)部因素及外部因素，內(nèi)部因素包含年齡、放療手術(shù)史、皮膚軟組織新近感染等不可控因素及糖尿病、吸煙飲酒史、低蛋白血癥、肥胖及免疫抑制狀態(tài)等可控因素；外部因素包括手術(shù)方案、醫(yī)療環(huán)境、圍術(shù)期處理措施不當(dāng)?shù)纫蛩?。外科醫(yī)師常常為術(shù)后 SSI 所困擾，由此 SSI 的預(yù)防策略顯得格外重要，其按時間節(jié)點(diǎn)可分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后預(yù)防措施，術(shù)前措施包括營養(yǎng)支持、術(shù)前備皮、腸道準(zhǔn)備與外科手術(shù)預(yù)防性抗生素的使用、外科手消毒等措施；術(shù)中措施包括保溫、調(diào)控血糖、液體療法、嚴(yán)格無菌操作、切口沖洗、預(yù)防性傷口負(fù)壓治療、嚴(yán)密縫合、放置引流及術(shù)中預(yù)防性應(yīng)用抗生素等措施；術(shù)后措施包括適時延長引流時間、定期傷口換藥、延長預(yù)防性抗生素使用時間等措施[1]。隨著無菌技術(shù)的發(fā)展、手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和新型抗生素的使用都減少術(shù)后的 SSI 發(fā)生率，圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素是一種全程且重要的預(yù)防措施。由于脊柱后路內(nèi)固定手術(shù)其手術(shù)時間長、合并內(nèi)植物，細(xì)菌更易附著、繁殖及引起感染，其感染是災(zāi)難性的，有時甚至需要取出內(nèi)固定，進(jìn)行多次的清創(chuàng)手術(shù)才能改善病情，含內(nèi)固定系統(tǒng)的 SSI 顯著增加了患者的痛苦、住院周期、住院花費(fèi)及延緩了患者的康復(fù)進(jìn)程，由此，降低脊柱內(nèi)固定手術(shù)的 SSI 最為重要[16]，相關(guān)文獻(xiàn)表明，脊柱 SSI 最常見的致病菌以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革蘭氏陽性菌為主[17]，常見的靜脈抗生素預(yù)防方案為圍術(shù)期應(yīng)用頭孢菌素及克林霉素 (頭孢菌素過敏時)，其效果得到了廣泛的驗(yàn)證，但越來越多耐藥菌的出現(xiàn)，同時術(shù)后 SSI 的發(fā)生帶來了各種臨床難題，這深深增加了臨床醫(yī)師的擔(dān)憂。因此，越來越多的外科醫(yī)師通過其它措施進(jìn)一步來減少術(shù)后 SSI 的發(fā)生率。

二、萬古霉素的局部應(yīng)用存在爭議

為補(bǔ)充靜脈預(yù)防性應(yīng)用抗生素的不足，越來越多的學(xué)者建議在后路脊柱開放手術(shù)術(shù)中局部應(yīng)用萬古霉素[18]，萬古霉素主要針對革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁發(fā)揮抗干擾療效，相關(guān)基礎(chǔ)研究表明，萬古霉素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA) 及凝固酶陰性葡萄球菌的最低抑菌濃度為 1～2 mg/ L，局部應(yīng)用萬古霉素患者手術(shù)當(dāng)日引流管的萬古霉素局部濃度為 263～2938 mg/ L，其局部濃度遠(yuǎn)超相應(yīng)細(xì)菌的最低抑菌濃度，這是其局部應(yīng)用能降低術(shù)后 SSI 發(fā)生的重要依據(jù)[19-20]。局部應(yīng)用萬古霉素因使用方便、能有效降低脊柱開放手術(shù)術(shù)后 SSI 發(fā)生率，其局部藥物濃度高、不良反應(yīng)低、不增加患者負(fù)擔(dān)等優(yōu)勢越來越受到外科醫(yī)師尤其是脊柱外科醫(yī)師歡迎[21-23]，但其應(yīng)用存在較大爭議，其爭議主要集中在以下幾點(diǎn)。

1.局部應(yīng)用萬古霉素對降低脊柱后路開放手術(shù)術(shù)后 SSI 是否真實(shí)有效。Salimi 等[15]的一項(xiàng) RCT 研究得出了傷口預(yù)防性應(yīng)用萬古霉素對降低脊柱外科術(shù)后 SSI 無效，且會增加革蘭氏陰性菌相關(guān) SSI 的發(fā)生率。Sathish 等[24]的一項(xiàng)系統(tǒng)評價共納入 3 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，共包含 824 例患者，數(shù)據(jù)合并后得出局部應(yīng)用萬古霉素并非一種安全有效的術(shù)后 SSI 預(yù)防措施。Horii 等[25]的一項(xiàng)回顧性研究對 1261 例的臨床資料進(jìn)行分析，得出了局部預(yù)防性應(yīng)用萬古霉素相對于對照組能使術(shù)后 SSI 發(fā)生率減半，且未發(fā)現(xiàn)副作用。Bakhsheshian 等[26]通過對包含 1 篇 RCT研究的共 18 篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，得出了萬古霉素能有效預(yù)防脊柱手術(shù)術(shù)后 SSI 的發(fā)生。但上述研究及分析存在相應(yīng)的缺陷，Salimi 等[15]的研究同樣存在樣本量少、未對手術(shù)節(jié)段進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格等缺陷；Sathish 等[24]的研究中未明確萬古霉素的使用方法及劑量，納入數(shù)據(jù)均為較低等級的回顧性研究等缺陷。Horii 等[25]的研究為單中心回顧性研究，納入資料有限，樣本量少，圍術(shù)期資料不全等缺陷；Bakhsheshian 等[26]的研究以回顧性研究為主，缺乏前瞻性及 RCT 等高等級的研究證據(jù)；筆者遵循 PRISMA2020 指南進(jìn)行了更加廣泛的文獻(xiàn)檢索、更加嚴(yán)格的確立納入標(biāo)準(zhǔn)、更加全面的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)及更加細(xì)致的進(jìn)行亞組分析[27]，以評估局部應(yīng)用萬古霉素對 SSI 預(yù)防療效是否確切，共納入 13 篇研究，支持術(shù)中局部應(yīng)用萬古霉素的有7 篇，剩下的則認(rèn)為其對降低術(shù)后 SSI 發(fā)生率無明顯療效，發(fā)現(xiàn)支持局部應(yīng)用萬古霉素的 7 項(xiàng)研究樣本量相對較大，證據(jù)等級相對較高，試驗(yàn)方法更科學(xué)，隨訪時間更長，其結(jié)論相對更科學(xué)可信。通過匯總各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，排除數(shù)據(jù)見異質(zhì)性后，合并數(shù)據(jù)后最終得出局部應(yīng)用萬古霉素能有效降低脊柱開放手術(shù)術(shù)后 SSI 的發(fā)生率 (95%CI0.44～0.72，P＜0.000 01)，其合并結(jié)果相對單項(xiàng)研究更有說服力及可信度。同時對 10 篇文獻(xiàn)明確提及應(yīng)用內(nèi)固定的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次提取及 Meta 分析，發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用萬古霉素能有效降低脊柱后路開放性內(nèi)固定手術(shù) SSI 的發(fā)生率 (95%CI0.45～0.77，P＜0.0001)，這為脊柱內(nèi)固定手術(shù)局部應(yīng)用萬古霉素提供了有力依據(jù)。

2.局部應(yīng)用萬古霉素是否會導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。萬古霉素全身應(yīng)用有時會出現(xiàn)腎毒性、耳毒性、紅人綜合征等不良反應(yīng)[28]，但在脊柱后路手術(shù)局部應(yīng)用萬古霉素條件下，其不良反應(yīng)罕有報(bào)道，其原因可能與萬古霉素使用劑量較少 (常為 1～2 g)、局部應(yīng)用很少吸收入血、大部分通過引流管排除有關(guān)[18]。Armaghani 等[19]通過監(jiān)測局部應(yīng)用萬古霉素術(shù)后的血藥濃度表明，萬古霉素的血藥濃度術(shù)后第1 天最高，為 2.5 μg/ ml，遠(yuǎn)低于其藥物毒性閾值，因此其局部用藥相對安全。本次研究對納入文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)查閱，未見文獻(xiàn)中報(bào)道局部應(yīng)用萬古霉素引起嚴(yán)重的全身性并發(fā)癥。

3.局部應(yīng)用萬古霉素是否會影響脊柱融合手術(shù)的融合率。部分學(xué)者認(rèn)為萬古霉素能影響脊植骨融合，其依據(jù)是高濃度的抗生素會影響骨再生，導(dǎo)致假關(guān)節(jié)形成。首先，筆者未檢索到萬古霉素影響脊柱融合的相關(guān)文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)也未報(bào)道試驗(yàn)組的脊柱融合率與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其次，劉斌等[29]通過建立腰椎融合動物模型得出 250 mg、500 mg 萬古霉素與髂骨植骨混合促進(jìn)了椎體間植入物骨化的進(jìn)程，融合效果好，具有較好的生物力學(xué)穩(wěn)定性等結(jié)論。Ishida 等[30]通過大鼠脊柱融合動物模型正式低劑量的萬古霉素 (14.3 mg/ kg) 的骨質(zhì)融合率同對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4.萬古霉素局部應(yīng)用是否會導(dǎo)致菌群改變，引起耐藥菌感染。有文獻(xiàn)表明局部應(yīng)用萬古霉素會改變 SSI 的致病菌群，使其向革蘭氏陰性菌群轉(zhuǎn)移[15,31]，其風(fēng)險值得關(guān)注，但因 SSI 發(fā)生率低，且萬古霉素使革蘭氏陽性感染率下降，未見其增加革蘭陰性菌群感染率上升的報(bào)道。對于局部應(yīng)用萬古霉素是否導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，耐藥性的產(chǎn)生主要是因?yàn)榭股貪舛炔荒苓_(dá)到細(xì)菌的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)，前已述及，局部應(yīng)用萬古霉素的局部濃度明顯高于其 MIC，故其出現(xiàn)耐藥的可能性較低。相關(guān)文獻(xiàn)也否認(rèn)耐藥菌的產(chǎn)生[5]。由此萬古霉素的局部應(yīng)用不良反應(yīng)發(fā)生率相對全身應(yīng)用明顯降低，其使用相對安全，但臨床診療中不能忽視革蘭陰性菌感染的問題。

三、萬古霉素局部應(yīng)用的兩大問題

在后路脊柱開放手術(shù)中局部應(yīng)用萬古霉素應(yīng)該如何選擇劑量，其主要降低的是哪種類型的 SSI，是臨床中最常見的問題，根據(jù)納入文獻(xiàn)中普遍能提取到的信息，筆者進(jìn)行了 2 項(xiàng)亞組分析，其結(jié)果前已述及。萬古霉素的使用劑量，目前尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但是其局部濃度高于 MIC，為保證療效及避免耐藥性產(chǎn)生，最低劑量為 0.5 g，同時避免過量引起的全身不良反應(yīng)，劑量一般不超過 2 g，具體使用劑量應(yīng)與手術(shù)類型、切口大小、手術(shù)時長等因素掛鉤。在有關(guān)使用劑量的亞組分析中，根據(jù)萬古霉素使用劑量共分為 1 g、2 g、混雜劑量 3 組，筆者發(fā)現(xiàn)1 g 亞組 (P=0.003) 及混雜劑量亞組 (P=0.0001)中試驗(yàn)組 SSI 發(fā)生率明顯低于對照組，而 2 g 劑量亞組提示萬古霉素的局部應(yīng)用并不能有效降低 SSI 發(fā)生率 (P=0.74)，亞組分析未見其應(yīng)用呈明顯劑量相關(guān)效應(yīng)。分析其原因主要有 3 點(diǎn)：(1) 2 g 亞組納入文獻(xiàn)有限 (僅有 2 篇)；(2) 樣本量太少，檢驗(yàn)效能太低；(3) Ludwig 等[12]的研究以脊柱腫瘤患者為主，并不能代表脊柱開放手術(shù)的主體部分。相關(guān)納入文獻(xiàn)主要報(bào)道了局部應(yīng)用萬古霉素術(shù)后表淺感染及深部感染的發(fā)生率，探究局部應(yīng)用萬古霉素主要針對哪種類型的手術(shù)切口相關(guān)感染，筆者在對有關(guān)感染類型的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用萬古霉素能有效降低術(shù)后表淺部位 (P=0.03) 及深部 (P=0.04)SSI 的發(fā)生率，這首先與萬古霉素的使用方式有關(guān)，納入的文獻(xiàn)萬古霉素的使用均以全層噴灑為主，基本覆蓋術(shù)區(qū)各個層面，部分研究同時將萬古霉素混入了骨移植物及內(nèi)固定系統(tǒng)[4]，這有效保證了萬古霉素的使用效果；其次萬古霉素可以通過術(shù)區(qū)的出血、滲出、引流等進(jìn)行再次分布，這也同時保證了其術(shù)區(qū)的全層覆蓋；最后，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，表淺部位 SSI 更容易被發(fā)現(xiàn)及診斷，深部感染相對隱匿，往往有傷口滲液、術(shù)后發(fā)熱、術(shù)后疼痛、感染指標(biāo)的上升、影像學(xué)的改變才會被診斷，其發(fā)生的時機(jī)更晚，局部應(yīng)用萬古霉素對降低深部 SSI 的療效更有意義。

四、不足與展望

本研究同樣存在不足之處，首先，RCT 研究占比較低，本研究共納入 7 篇 RCT 研究，因檢索到的 RCT 研究有限，總體文獻(xiàn)的證據(jù)等級不一，非RCT 研究有較高發(fā)表偏倚風(fēng)險，由此限制了合并數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)效能；其次，本研究納入樣本有限，共納入 8696 例樣本，其中試驗(yàn)組 4007 例，對照組 4689例，且 SSI 發(fā)生率較低，部分研究的樣本量極低，可能會存在選擇偏倚，如 Madhuchandra 等[8]的研究僅含有 80 例，Ludwig 等[12]的研究僅含有 96 例，其結(jié)果相對其它研究的差異更為明顯；再次，尚不能排除其它混雜因素對結(jié)局的影響，各研究都是相互獨(dú)立的，研究方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)方式、使用劑量、檢驗(yàn)指標(biāo)等不盡相同，因此所得數(shù)據(jù)仍存在一定的異質(zhì)性，合并結(jié)果必然存在一定偏倚；最后，目前局部應(yīng)用萬古霉素在是否符合抗生素使用原則，仍存在相應(yīng)的倫理問題，本研究仍不能解決如下爭論：(1) 手術(shù)后是否發(fā)生感染相關(guān)因素較多；(2) SSI 致病菌群變化多樣，革蘭氏陰性桿菌感染時有發(fā)現(xiàn)，而萬古霉素抗菌譜相對狹窄，其預(yù)防能力有限；(3) 萬古霉素局部用藥藥物濃度不好把控，如手術(shù)創(chuàng)面大小、引流管安放位置、術(shù)后引流量均會影響局部藥物濃度；(4) 仍需要更為一致性的大宗研究支持局部應(yīng)用這一非常規(guī)方式。由此，不能過度解讀所得結(jié)論，后續(xù)研究中需進(jìn)一步提高納入研究證據(jù)等級、擴(kuò)大樣本量、提高納入標(biāo)準(zhǔn)，以期提高檢驗(yàn)效能。

五、結(jié)論

綜上所述，局部應(yīng)用萬古霉素能安全有效降低脊柱后路開放手術(shù)及內(nèi)固定手術(shù)的 SSI；亞組分析提示其同時能降低脊柱后路開放手術(shù)深部及表淺部位SSI；同時亞組分析未見其局部應(yīng)用呈明顯劑量相關(guān)效應(yīng)。