邵 鑫，蔣先虹，尤 俊，劉易隴#（.樂山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 樂山 64000；.樂山市人民醫(yī)院胃腸外科，四川 樂山 64000）

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其特征是血小板計數(shù)小于100×109個/L 和出血風(fēng)險增加。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）被認(rèn)為是血小板生成、更新和擴(kuò)增的主要調(diào)節(jié)因子[1]。TPO 受體激動劑（TPO receptor agonist，TPO-RA）羅米司亭和艾曲泊帕是ITP 的二線治療新藥，能選擇性地與TPO 受體相互作用，加速巨核細(xì)胞的增殖和分化，用于治療免疫性ITP、髓系白血病和再生障礙性貧血，已被歐洲和美國批準(zhǔn)用于治療1歲以上的慢性ITP 患者[2—3]。艾曲泊帕于2018 年7 月在我國獲批上市，是唯一一種用于成人和12歲以上兒童的TPO-RA[4]；而羅米司亭作為慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療藥物，于2022年1月才在我國上市。自2008年美國FDA批準(zhǔn)羅米司亭和艾曲泊帕上市以來，大量研究證明其具有良好的耐受性[5]。然而，隨著兩者的臨床應(yīng)用越來越廣泛，其上市后的不良反應(yīng)報道逐漸增加，例如血栓形成、骨髓纖維化等[4]；同時，目前國內(nèi)外缺少對TPO-RA 相關(guān)藥物不良事件（adverse drug event，ADE）信號挖掘的系統(tǒng)研究。因此，有必要對兩藥的安全信號進(jìn)行挖掘和分析。

美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）是一個用于收集全球自發(fā)呈報的ADE信息的數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)信息量大且對公眾免費(fèi)開放，能夠檢測藥物與上報ADE之間的關(guān)聯(lián)性。本文通過對美國FAERS數(shù)據(jù)庫中羅米司亭和艾曲泊帕的ADE信號進(jìn)行挖掘與分析，探討TPO-RA類藥物上市后的ADE發(fā)生情況，以期發(fā)現(xiàn)新的潛在風(fēng)險信號，為該類藥物的臨床安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過OpenVigil 2.1 數(shù)據(jù)平臺檢索美國FAERS 數(shù)據(jù)庫中2004年1月1日至2022年9月30日的ADE報告，導(dǎo)入MySQL 5.7 軟件進(jìn)行分析，通過去重、藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化處理后得到該數(shù)據(jù)庫中所有藥物的ADE報告。

1.2 數(shù)據(jù)提取和篩選

分別以羅米司亭和艾曲泊帕的藥品通用名和商品名為檢索詞在數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行模糊查詢，具體檢索詞為“romiplostim”“Nplate”“eltrombopag”“Revolade”“Promacta”。限定藥物角色為首要懷疑藥物（primary suspect drug，PS），檢索時限為2 種藥物在美國的上市時間（羅米司亭上市時間為2008 年8 月，艾曲泊帕上市時間為2008 年11 月）至2022 年9 月30 日。提取檢索到的所有ADE報告中的患者性別和年齡、上報國家、藥物信息、ADE 和原發(fā)疾病等數(shù)據(jù)資料，并經(jīng)人工再次復(fù)核，刪除重復(fù)和存疑數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的系統(tǒng)器官分類（system organ classes，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）對ADE 進(jìn)行分類和標(biāo)準(zhǔn)化，并完成相應(yīng)的中英文術(shù)語映射。

1.4 數(shù)據(jù)分析

由于比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法表現(xiàn)出較好的敏感性，且應(yīng)用廣泛，而英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的綜合標(biāo)準(zhǔn)法（簡稱MHRA 法）表現(xiàn)出較好的特異性[6]，因此，本研究采用ROR 法和MHRA 法分別計算ROR 和比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR），篩選出羅米司亭和艾曲泊帕潛在的ADE信號。將ROR法中95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限大于1且報告數(shù)不少于3例的事件和MHRA 法中PRR≥2、χ2≥4 且報告數(shù)不少于3例的事件定義為ADE信號。ROR及其95%CI下限的數(shù)值越大，說明信號強(qiáng)度越大。采用Microsoft Excel 2016軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 ADE報告基本情況

經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，本研究共檢索到以羅米司亭為PS的相關(guān)ADE報告14 021份，報告數(shù)據(jù)來源于60個國家，其中上報數(shù)量排前5位的依次是美國、法國、哥倫比亞、日本、德國，中國僅上報了1 份；在性別構(gòu)成方面，女性（6 108份）略多于男性（5 743份）；在年齡構(gòu)成方面，以大于60歲患者居多，占34.81%。檢索到以艾曲泊帕為PS的相關(guān)ADE 報告4 431 份，報告數(shù)據(jù)來源于87 個國家，其中上報數(shù)量排前5位的依次是日本、印度、哥倫比亞、法國、加拿大，中國上報了35份；在性別構(gòu)成方面，女性（2 329 份）多于男性（1 785 份）；在年齡構(gòu)成方面，以18～60歲患者居多，占31.91%。結(jié)果見表1。

表1 羅米司亭和艾曲泊帕相關(guān)ADE報告的基本信息

2.2 不良事件信號的SOC

以“1.4”項下設(shè)置的閾值為篩選條件，逐一進(jìn)行信號檢測，得到以羅米司亭和艾曲泊帕為目標(biāo)藥物的ADE信號；經(jīng)二次篩選，排除產(chǎn)品問題、操作并發(fā)癥等與藥物無關(guān)的信號，按照ADE報告數(shù)降序排列。結(jié)果顯示，羅米司亭累及25個SOC，共563個ADE信號，涉及19 679例ADE；艾曲泊帕累及26 個SOC，共433 個ADE 信號，涉及10 117 例ADE。2 種藥物報告數(shù)量排前10 位的ADE信號累及SOC情況見表2。

表2 羅米司亭和艾曲泊帕報告數(shù)排前10位ADE信號的SOC情況

2.3 ADE發(fā)生頻次

對以羅米司亭和艾曲泊帕為PS的ADE信號進(jìn)行篩選，按照發(fā)生頻次降序排列。結(jié)果顯示，羅米司亭發(fā)生頻次居前20位的ADE信號中，有5個未在其藥品說明書中出現(xiàn)；艾曲泊帕發(fā)生頻次居前20位的ADE信號中，有8個未在其藥品說明書中出現(xiàn)，詳見表3。

表3 羅米司亭和艾曲泊帕發(fā)生頻次居前20位的ADE信號

2.4 ADE信號強(qiáng)度

將563 個羅米司亭ADE 信號按ROR 信號強(qiáng)度降序排列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)排前20位的ADE信號中，有11個新的可疑高風(fēng)險信號；將433 個艾曲泊帕ADE 信號按ROR 信號強(qiáng)度降序排列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)排前20位的ADE信號中，有17個新的可疑高風(fēng)險信號，詳見表4。藥后其ADE似乎大多是輕微和可逆的[2]，與本研究真實(shí)世界的結(jié)果有差異，這可能與上報者傾向性報告相對嚴(yán)重、罕見的ADE有關(guān)。

表4 羅米司亭和艾曲泊帕ROR值排前20位的ADE信號

3 討論

本研究通過美國FAERS 數(shù)據(jù)庫對羅米司亭與艾曲泊帕的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)2 種藥物的ADE 信號按發(fā)生頻次統(tǒng)計，主要集中在血液及淋巴系統(tǒng)，與其藥品說明書及文獻(xiàn)報道的結(jié)果相似[7]，驗證了本研究的可靠性。而信號強(qiáng)度方面，在ROR 值排前20 位的ADE信號中，2種藥物分別只有9、3種ADE在藥品說明書中被提及，提示新的可疑高風(fēng)險信號較多，臨床應(yīng)熟悉并予以重視。

3.1 發(fā)生ADE的人群特點(diǎn)

2種TPO-RA均呈現(xiàn)出女性ADE發(fā)生例數(shù)多于男性的現(xiàn)象，且以60歲以上患者居多（雖然艾曲泊帕的ADE發(fā)生人群以18～60 歲居多，但與＞60 歲患者群體ADE報告數(shù)量的差異不明顯，這也可能與其使用人群的基數(shù)有關(guān)），提示TPO-RA 的ADE 可能存在性別與年齡相關(guān)性。目前國內(nèi)尚無基于人口基數(shù)的ITP 流行病學(xué)數(shù)據(jù)，國外報道女性ITP發(fā)病率高于男性，且60歲以上老年人是高發(fā)群體，老年患者致命性出血發(fā)生風(fēng)險明顯高于年輕患者[8]，與本文的研究結(jié)果基本一致。幾項大型流行病學(xué)研究表明，ITP的發(fā)病率隨年齡增長而增高，在≥65歲的成人中達(dá)到高峰[9]。最近的一項研究表明，接受TPO-RA治療的老年ITP患者發(fā)生靜脈血栓形成的風(fēng)險比未接受這些藥物的相應(yīng)年齡段的ITP 患者高4 倍[10]。因此，臨床醫(yī)師在治療老年TPO-RA 患者時應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，尤其是對年齡≥65歲且合并其他基礎(chǔ)疾病的患者。

3.2 藥品說明書已有的ADE

在羅米司亭和艾曲泊帕的ADE信號中，血小板計數(shù)降低和血小板計數(shù)升高的發(fā)生頻次均排在前列，與其藥品說明書一致。此外，羅米司亭相關(guān)的血栓形成、骨髓網(wǎng)狀纖維化、肌痛等，艾曲泊帕相關(guān)的肺栓塞、血栓形成、再生障礙性貧血等也均是其藥品說明書收錄的ADE。羅米司亭和艾曲泊帕的藥品說明書中提示藥物導(dǎo)致的頭暈頭痛、關(guān)節(jié)痛、肢體疼痛等輕微ADE是十分常見的，而治療停止后血小板減少復(fù)發(fā)（一些患者發(fā)生血小板減少的嚴(yán)重程度甚至高于TPO-RA治療前）及血小板增多、肺栓塞等是相對少見的，相關(guān)研究也表明停

ITP患者自身存在血栓形成的高風(fēng)險，且會因TPORA的治療而加劇。研究顯示，TPO-RA在治療過程中會增加患者靜脈和動脈的血栓形成，甚至發(fā)生矢狀竇和門靜脈血栓[11—12]。1 例ITP 患者在用藥期間出現(xiàn)肺部和心臟血栓形成，并伴隨血小板計數(shù)快速增加[13]；也有抗磷脂綜合征伴ITP病例患者發(fā)生嚴(yán)重血小板增多癥和血栓形成的報道[14]。此外，即使患者沒有罹患腎病，使用艾曲泊帕后仍可能誘發(fā)腎靜脈血栓栓塞，其血小板計數(shù)此時可能在降低[15]。這可能與TPO-RA增加了ITP患者中磷脂依賴性微囊泡相關(guān)凝血酶的生成，導(dǎo)致或加劇先前存在的高凝狀態(tài)有關(guān)[16]。因此，對于血栓形成的高風(fēng)險患者，在治療ITP 期間可能需要個體化TPO-RA 給藥和進(jìn)行血小板監(jiān)測。另外，有證據(jù)表明，TPO-RA類藥物尤其是羅米司亭容易誘發(fā)骨髓纖維化，且纖維化程度與用藥時間和患者年齡有關(guān)[17]，因此建議使用該類藥物的患者每年/每半年進(jìn)行一次骨髓活檢隨訪。

3.3 新的ADE風(fēng)險信號

本研究對羅米司亭和艾曲泊帕信號強(qiáng)度排前20 位的ADE報告進(jìn)行分析，分別發(fā)現(xiàn)了11個和17個新的可疑高風(fēng)險信號。

羅米司亭的TPO 水平異常、抗血小板抗體陰性、黏性血小板綜合征、精子濃度異常、冷纖維蛋白原血癥的ROR值均較高。其中TPO水平異常是羅米司亭信號最強(qiáng)的ADE。目前認(rèn)為ITP起源于多種因素，而TPO活性降低已被確定為主要原因[18]。羅米司亭通過刺激造血干細(xì)胞上的TPO受體來促進(jìn)血小板生成，并且該藥是唯一與內(nèi)源性TPO 在同一位點(diǎn)結(jié)合的TPO-RA[19]，這可能是其導(dǎo)致TPO水平異常的原因之一。考慮到上述ADE信號與ITP 疾病本身及疾病進(jìn)展的相關(guān)性強(qiáng)，建議臨床在使用羅米司亭的過程中要密切關(guān)注患者TPO 水平和原發(fā)疾病進(jìn)展情況，若發(fā)生TPO水平異?；蛏鲜鯝DE，應(yīng)及時進(jìn)行甄別并采取干預(yù)措施。

艾曲泊帕新的ADE信號中，登革病毒檢測陽性的信號強(qiáng)度最高，其次是脾功能減退、總鐵結(jié)合力異常、轉(zhuǎn)鐵蛋白異常、亞硝酸鹽尿等。目前尚無艾曲泊帕致登革病毒檢測陽性的病例報道和相關(guān)研究，但美國FAERS數(shù)據(jù)庫可見到3份ADE報告。艾曲泊帕能夠結(jié)合金屬鐵，且可以減少白血病細(xì)胞中的不穩(wěn)定鐵。已有體外研究證明，艾曲泊帕是通過肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞和胰腺細(xì)胞系的細(xì)胞鐵動員成為細(xì)胞或細(xì)胞外鐵的強(qiáng)大螯合劑[20]，但需進(jìn)一步體內(nèi)研究證實(shí)。最近，Zhao等[21]在隊列研究中證明了血漿鐵水平升高與艾曲泊帕治療有關(guān)，但為非毒性的高鐵血紅蛋白血癥。登革病毒可引起人類登革熱等疾病，嚴(yán)重者甚至?xí)又卦l(fā)疾病進(jìn)展，因此臨床醫(yī)師應(yīng)對艾曲泊帕的該項ADE有所了解，在臨床實(shí)踐中注意鑒別；此外，還應(yīng)對患者脾功能、血清總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白進(jìn)行監(jiān)測，對以上ADE及時進(jìn)行甄別。

本研究尚存在不足之處：（1）美國FAERS數(shù)據(jù)庫大、覆蓋人群廣但數(shù)據(jù)完整性差，無法對用藥時間、給藥劑量等進(jìn)行更詳細(xì)的分析；（2）美國FAERS 數(shù)據(jù)庫中的ADE報告存在少報、漏報情況，這可能導(dǎo)致部分ADE信號被低估或高估；（3）信號挖掘結(jié)果只能提示ADE風(fēng)險增加的潛在可能，其因果關(guān)系還需結(jié)合文獻(xiàn)和臨床使用情況進(jìn)一步驗證。

綜上所述，本研究基于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫，對2 種TPO-RA類藥物的ADE信號進(jìn)行了挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)羅米司亭與艾曲泊帕的ADE主要累及血液及淋巴系統(tǒng)；發(fā)生頻次位居前列的ADE信號均與血小板有關(guān)，與其藥品說明書基本一致；根據(jù)各自的ADE信號強(qiáng)度判斷，羅米司亭的TPO 水平異常和艾曲泊帕的登革病毒檢測陽性排在首位，且均為其藥品說明書未提及的ADE。雖然信號挖掘結(jié)果只能提示ADE風(fēng)險增加的潛在可能，其因果關(guān)系還需進(jìn)一步驗證，但新的風(fēng)險信號的發(fā)現(xiàn)，可為臨床實(shí)踐提供更多信息，也提示臨床醫(yī)務(wù)人員予以高度關(guān)注，如發(fā)生相關(guān)ADE，應(yīng)及時采取干預(yù)措施，從而保障患者用藥安全。