李 強(qiáng),董 雯,董培賢

(西安市中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710000)

血管性癡呆一般是由腦血管疾病等原因引起腦組織缺氧缺血所致的認(rèn)知障礙綜合征,表現(xiàn)為記憶力減退、注意力渙散、執(zhí)行力下降等。隨著人生理功能老化和多種基礎(chǔ)疾病誘導(dǎo),年齡在60歲以上的老年群體成為血管性癡呆的高發(fā)群體[1]。據(jù)報(bào)道,到本世紀(jì)中葉,中國(guó)老年血管性癡呆患者人數(shù)將超過(guò)2 000萬(wàn),給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2]。血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制尚不明確,臨床治療以控制病情、改善認(rèn)知功能和緩解癥狀為主。膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊是一種公認(rèn)治療老年血管性癡呆的藥物,其通過(guò)抑制膽堿酯酶的活性降低腦細(xì)胞中乙酰膽堿的降解,能夠不同程度地改善患者的認(rèn)知功能和提升自主行為能力[3],但同樣也帶來(lái)了各種不良反應(yīng),且部分患者治療效果欠佳,臨床應(yīng)用受到限制。中醫(yī)認(rèn)為老年血管性癡呆屬于“呆病”范疇,主要病機(jī)為五臟衰敗,氣血瘀滯,痰濁難消,脈絡(luò)失和,腦竅失養(yǎng),治療以活血化瘀、醒腦通竅為主[4-5]。根據(jù)該病的主要病機(jī)特點(diǎn),本研究觀察了化痰通絡(luò)開竅湯加減聯(lián)合多奈哌齊治療老年血管性癡呆的臨床療效,旨在提高該病的治療效果。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(一):癡呆及其分類診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中關(guān)于血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn),具有血管性癡呆明確的病理證據(jù);②符合《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[7]中痰濁阻竅兼氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn),主癥為記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、表情呆滯,次癥為氣短乏力、心悸、神疲懶動(dòng)、失眠煩躁,舌苔肥厚伴有齒痕。具備任意2項(xiàng)主癥及2項(xiàng)以上次癥即可確診。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述血管性癡呆的中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡60～80歲;③患者本人及家屬對(duì)本研究知情,簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①阿爾茨海默病及其他認(rèn)知功能障礙等疾病者;②不具備配合治療能力或無(wú)法交流的重度癡呆患者;③對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者;④患有嚴(yán)重肝腎功能疾病及其他嚴(yán)重疾病者。

1.4一般資料 選取2020年1月—2022年8月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的108例血管性癡呆患者進(jìn)行對(duì)照研究,研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。以隨機(jī)號(hào)碼表法將患者分為觀察組54例及對(duì)照組54例。對(duì)照組中男32例,女22例;年齡65～85(76.3±4.3)歲;病程1～5(2.36±0.32)年;合并冠心病14例,糖尿病10例,高血壓13例,高血脂癥10例。觀察組中男30例,女24例;年齡65～84(76.7±4.2)歲;病程0.8～5(2.54±0.39)年;合并冠心病10例,糖尿病12例,高血壓11例,高血脂癥8例。2組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

1.5治療方法 2組患者均接受基礎(chǔ)治療,包括飲食、語(yǔ)言指導(dǎo)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降血壓、調(diào)血脂、降血糖等。對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片(衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè),國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978,規(guī)格:5 mg×7片)口服,初始用量5 mg/d,每晚睡前服用,治療1個(gè)月后增加至10 mg/d,連續(xù)服用12周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服化痰通絡(luò)開竅湯,組方:茯神、黨參、丹參各15 g,法半夏、橘紅、枳殼、川芎、紅花、遠(yuǎn)志、石菖蒲、炙甘草各10 g,每日1劑,藥房統(tǒng)一煎煮,水煎至200 mL,分早晚2次服用,連服12周。

1.6觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分:依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]對(duì)2組患者治療前后記憶力、反應(yīng)性、目光呆滯、氣短、失眠癥狀進(jìn)行評(píng)分,按照重、中、輕、無(wú)將上述癥狀分為4級(jí),分別記3,2,1,0分。②認(rèn)知功能及生活能力:采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)[9]、蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)[10]評(píng)估2組患者治療前后認(rèn)知功能。MMSE量表包含記憶力、注意力、計(jì)算能力、語(yǔ)言表達(dá)能力等,總分最高30分,得分越高表示認(rèn)知功能越好;MoCA量表包含記憶力、注意力、執(zhí)行能力、計(jì)算能力、抽象思維、語(yǔ)言和定向力等,總分最高30分,得分越高表示認(rèn)知功能越好。采用日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)[11]評(píng)估2組患者治療前后生活能力,得分越低表示日常生活活動(dòng)能力越差。③血清血管與神經(jīng)損傷指標(biāo):治療前后采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定2組患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2(PLA2)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。④臨床療效:以MMSE評(píng)分增長(zhǎng)百分比作為評(píng)定指標(biāo),治療后MMSE評(píng)分增長(zhǎng)高于20%為顯效,在12%～20%之間為有效,低于12%為無(wú)效。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料使用2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用表示,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組患者治療前中醫(yī)證候各項(xiàng)目評(píng)分及總分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組患者中醫(yī)證候積分均明顯降低,且觀察組明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組血管性癡呆患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.22組治療前后總體認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力評(píng)分比較 2組患者治療前MMSE、MoCA、ADL評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組MMSE、MoCA、ADL評(píng)分均明顯提高,且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組血管性癡呆患者治療前后總體認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力評(píng)分比較分)

2.32組治療前后血清NSE、PLA2、Hcy比較 2組治療前血清NSE、PLA2、Hcy水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組血清NSE、PLA2、Hcy水平均明顯降低,且觀察組均明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組血管性癡呆患者治療前后血清NSE、PLA2、Hcy水平比較

2.42組治療效果比較 治療后,觀察組總有效率有高于對(duì)照組的趨勢(shì),但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組血管性癡呆患者治療12周后治療效果比較 例(%)

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為老年血管性癡呆多發(fā)于中風(fēng)日久,氣血運(yùn)行不暢,津液積聚,痰水難消,注入血脈后血脈不暢,腦絡(luò)失和?；菡窳恋萚12]總結(jié)分析認(rèn)為,血管性癡呆中醫(yī)辨證以痰濁阻竅證、腎精虧虛證、肝陽(yáng)上亢證、氣血虧虛證等證型常見,氣血虧虛證是影響MMSE-R得分的重要因素。融劭民等[13]報(bào)道,血府逐瘀湯加減聯(lián)合奧拉西坦可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能而提高腦梗死后血管性癡呆患者的認(rèn)知能力?！鹅`樞》提出脾為人體“氣血生化之源”,可“蘊(yùn)化水谷”,而水谷氣血乃神志活動(dòng)之基礎(chǔ),若脾虛失運(yùn)可致氣血虧虛,水液停積生痰,阻塞脈絡(luò),腦失所養(yǎng),神志受損,終成癡呆。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾主運(yùn)化,肝主疏泄,若脾虛失運(yùn),痰液積聚難消,因此主張以脾為中樞,以健脾補(bǔ)虛、化痰祛瘀通絡(luò)為治療原則[14]。

本研究基于血管性癡呆脾虛運(yùn)化不良,痰瘀受阻,脈絡(luò)不通等辨證,采用化痰通絡(luò)開竅湯治療。此方中法半夏燥濕化痰,橘紅消痰理氣,枳實(shí)行氣化痰、除滿行滯,茯苓健脾滲濕,黨參補(bǔ)中益氣,甘草和中緩急、補(bǔ)益脾胃,諸藥配伍可理氣健脾以增強(qiáng)脾胃運(yùn)化之力,有助于祛除痰濕之邪;丹參活血通經(jīng)、祛瘀止痛,川芎行氣開郁、活血止痛,紅花活血祛瘀,三者聯(lián)用有通瘀活血之效;石菖蒲歸心經(jīng),遠(yuǎn)志歸心經(jīng)、腎經(jīng),可交通心腎,開竅通絡(luò)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,法半夏中有豐富的麻黃堿等生物堿、有機(jī)酸、甾醇等,具有良好的抗炎、抗衰老作用[15];橘紅中主要有效成分黃酮類化合物、多糖等有抗氧化作用,可治療老年癡呆[16];枳實(shí)中的生物堿、黃酮類等成分具有保護(hù)神經(jīng)和改善空間學(xué)習(xí)障礙等作用[17];茯苓可顯著增強(qiáng)小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[18],甘草中異甘草素、甘草素等成分可通過(guò)作用于單胺氧化酶B(MAOB)、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SLC6A4)、乙酰膽堿酯酶(AchE)等靶點(diǎn)介導(dǎo)5-羥色胺能突觸通路,進(jìn)而發(fā)揮防治阿爾茨海默病的作用[19],黨參-茯苓-甘草水提物可能通過(guò)激活海馬組織膽堿能突觸通路并上調(diào)相關(guān)蛋白的表達(dá)而改善小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙[20];丹參中有效成分丹參素鈉可通過(guò)激活異三聚體絲氨酸/蘇氨酸激酶(AMPK)發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮功能和抑制血管內(nèi)皮黏附的效應(yīng)[21];川芎、當(dāng)歸、紅花和人參萃取液可抑制缺血缺氧引起的海馬神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過(guò)度激活,具有保護(hù)神經(jīng)元作用[22];遠(yuǎn)志、石菖蒲均可改善記憶,二者配伍可通過(guò)抗氧化,調(diào)控膽堿能系統(tǒng),清除β淀粉樣蛋白和抑制Tau蛋白磷酸化,調(diào)節(jié)突觸可塑性[23]。故化痰通絡(luò)開竅湯組方具有治療血管性癡呆的藥效學(xué)基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組,MMSE、MCoA、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組,證實(shí)多奈哌齊聯(lián)合化痰通絡(luò)開竅湯治療老年性血管性癡呆可明顯減輕患者癥狀,改善患者認(rèn)知功能,提高日常生活活動(dòng)能力。

Hcy是一種非必需氨基酸,參與了血管內(nèi)皮損傷和血栓形成,高水平的Hcy與血管性癡呆的發(fā)生有關(guān),且隨著病情進(jìn)展其水平會(huì)明顯升高[24]。PLA2是多種生物活性物質(zhì)的代謝酶,參與炎性物質(zhì)合成,其與缺血性腦卒中引起的血管性癡呆密切相關(guān)[25-26]。NSE分布于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中,老年帕金森病患者血清NSE水平明顯升高,其異常升高是認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素之一[27]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后PLA2、Hcy、NSE水平低于對(duì)照組,提示多奈哌齊聯(lián)合化痰通絡(luò)開竅湯治療可保護(hù)血管性癡呆患者血管內(nèi)皮和腦神經(jīng)。

綜上所述,化痰通絡(luò)開竅湯聯(lián)合多奈哌齊治療老年血管性癡呆可顯著改善患者精神狀態(tài)和認(rèn)知能力,提高生活自理能力,分析與中藥多途徑、多靶點(diǎn)保護(hù)神經(jīng)元作用有關(guān)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。