楊家立,金延玲,孫元水

楊家立,浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 浙江省杭州市 310053

金延玲,浙江省人民醫(yī)院病理科,杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院,浙江省杭州市 310014

孫元水,浙江省立同德醫(yī)院普通外科 浙江省杭州市 310012

核心提要 背景 去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcoma,DDLPS)是一種高級別侵襲性疾病,好發(fā)于腹膜后,其次為大腿和腹股溝處,而發(fā)生在胰腺的DDLPS非常罕見.病例簡介本例患者因上腹部隱痛而行CT檢查提示胰腺占位性病變,性質(zhì)不明.根據(jù)患者術(shù)前病史、查體、輔助檢查,考慮胰腺頭頸部巨大占位性病變,邊界尚清,存在手術(shù)指征,于我院接受胰十二指腸切除術(shù),術(shù)后病理提示胰腺DDLPS,術(shù)后3 mo患者復(fù)查提示腫瘤復(fù)發(fā),予達(dá)卡巴嗪聯(lián)合表柔比星化學(xué)治療后效果不佳,18 mo后去世.結(jié)論 由于胰腺DDLPS通常對放化療不明顯,因此,目前治療胰腺DDLPS最有效的治療方法為顯微鏡下的陰性切除.但由于發(fā)生于胰腺的脂肪肉瘤位置較深,且臨近周圍許多器官,這使得腫瘤很難完全被切除,許多患者因此會發(fā)展為區(qū)域性復(fù)發(fā)性疾病.

0 引言

脂肪肉瘤(liposarcoma,LPS)是由間充質(zhì)細(xì)胞引起的一種罕見的異質(zhì)性疾病,是軟組織肉瘤最常見的亞型之一,約占所有軟組織肉瘤的15%-20%[1,2].由于它們起源于成脂細(xì)胞和脂肪細(xì)胞,因此可發(fā)生在身體的任何部位,最常見的部位是四肢和腹膜后[3].去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcoma,DDLPS)作為脂肪肉瘤常見的亞型之一[4],其發(fā)生在胰腺是非常罕見,僅占胰腺腫瘤的1%[5].目前,國內(nèi)外僅有少數(shù)研究報(bào)道了發(fā)生于胰腺的脂肪肉瘤.本文通過報(bào)道于我院進(jìn)行治療的一例原發(fā)性胰腺去分化脂肪肉瘤的臨床資料,通過我們的報(bào)道和既往的文獻(xiàn)研究回顧,幫助了解原發(fā)性胰腺去分化脂肪肉瘤的診治方法.

1 病例簡介

1.1 主訴 患者,女,60歲,以“上腹部隱痛20余天”為主訴入院.

1.2 現(xiàn)病史 患者20 d前無明顯誘因出現(xiàn)上腹隱痛,呈持續(xù)性,伴惡心,無嘔吐、無頭暈頭痛、無胸悶心悸、無腹瀉、無高熱寒戰(zhàn)等不適,1 d前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查CT提示上腹部占位,考慮胰腺來源腫瘤,胰腺腺泡細(xì)胞Ca？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？實(shí)性假乳頭狀瘤？今為求進(jìn)一步治療來我院就診.

1.3 既往史 患者既往體健,否認(rèn)其他基礎(chǔ)疾病.

1.4 個(gè)人史和家族史 無飲酒、吸煙史,無放射物、毒物接觸史,家中無腫瘤病史.

1.5 查體 神志清,精神可,口唇無發(fā)紺,頸靜脈無怒張,甲狀腺未及腫大,皮膚鞏膜無黃染.心界不大,心率84次/分,心律齊,未聞及明顯病理性雜音.雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音.腹軟,無壓痛、反跳痛,肝脾肋下未及.雙下肢無浮腫.神經(jīng)系統(tǒng)初步查體未見明顯異常.

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī): 紅細(xì)胞: 93 g/L,白細(xì)胞:7.21×109/L,血小板: 378×109/L,輕度貧血.生化: 白蛋白: 27.7 g/L,堿性磷酸酶: 168 U/L,低蛋白血癥.腫瘤標(biāo)志物(CEA: 1.7 ug/L,CA-199: 5.1 U/mL,AFP: 0.6 ug/L)、免疫球蛋白G4(免疫球蛋白IGG4: 0.23 g/L)、凝血功能、大便常規(guī)、尿常規(guī)未見明顯異常.

1.7 影像學(xué)檢查 胰腺增強(qiáng)MRI: 胰體部前方肝胃間隙內(nèi)見一巨大團(tuán)塊影,大小約160 cm×60 cm×170 mm,與胰腺分界不清,可見包膜,與腹腔其余 器官分界較清,病灶邊緣包繞部分腹腔干分支血管.病灶呈T1等-稍低信號T2稍低-稍高混雜信號,DWI呈不均勻高信號,增強(qiáng)掃描動脈期病灶邊緣呈不均勻明顯強(qiáng)化,門脈期及靜脈期持續(xù)漸進(jìn)性強(qiáng)化,病灶中心見不規(guī)則無強(qiáng)化區(qū).胰管未見明顯擴(kuò)張,考慮為胰體部前方低度惡性腫瘤,實(shí)性假乳頭狀瘤首先考慮,肉瘤待排.門靜脈CTV: 門靜脈主干直徑約18 mm,腔內(nèi)未見明顯充盈缺損,局部呈受壓性改變,提示門脈高壓可能(圖1).PET/CT: 腹膜后胰腺前方肝胃間隙可見巨大囊實(shí)性軟組織團(tuán)塊影,實(shí)性為主,可見包膜大小約16.2 cm×7.3 cm×14.6 cm,放射性攝取不均勻增高,SUVmax約16.7,局部可見放射性分布缺損區(qū);病灶與胰腺分界不清,與臨近腹腔干分布不清,首先考慮惡性病變伴局部壞死,胰腺來源可能,肉瘤待排.

圖1 胰腺去分化脂肪肉瘤影像學(xué)表現(xiàn). A: T1: 胰腺部前方肝胃間隙等-稍低信號影;B: T2: 胰腺部前方肝胃間隙稍低-稍高信號影;C: 門脈CTV: 門脈局部受壓,提示門靜脈高壓可能;D: 冠狀位: 胰腺部巨大團(tuán)塊影,大小約160 mm×60 mm×170 mm.

2 治療

根據(jù)患者術(shù)前病史、查體、輔助檢查,考慮胰腺頭頸部巨大占位性病變,邊界尚清,存在手術(shù)指征,于我院接受胰十二指腸切除術(shù).

3 最終診斷

標(biāo)本解剖: 腫瘤位于胰頭部、頸部,包膜完整,質(zhì)中,大小約10 cm×15 cm×20 cm.膽管直徑約1.2 cm,可及肝膽管切緣距十二指腸乳頭約9 cm.術(shù)中冰凍提示: 胰腺切緣陰性.腫瘤定性: 梭形細(xì)胞腫瘤.術(shù)后病理提示: 高級別肉瘤,考慮為去分化脂肪肉瘤(去分化成分為多形性未分化肉瘤),浸潤性生長,侵及胰腺實(shí)質(zhì),大小14 cm×14 cm×5.5 cm,核分裂像數(shù)10個(gè)/10 HPF,免疫組化染色結(jié)果: Calponin(-)、CK5/6(-)、S-100(-)、SMA(-)、CK(Pan)(-)、CD34(+)、Ki67(+,80%)、CD68(+)、CD163(+)、CD117(-)、DOG1(-)、Desmin(-)、CD35/CR1 (-)、CD23(-)、MDM2(+)、CD99(+)、CDK4(+).分子檢測結(jié)果:MDM2基因擴(kuò)增(+),支持去分化脂肪肉瘤(圖2).

圖2 術(shù)后病理及免疫組化圖.A: 術(shù)后病理圖(HEx20);B: 免疫組化Ki67(+,80%);C: 免疫組化MDM2(+);D: 免疫組化CK(Pan)(-).

4 結(jié)果和隨訪

術(shù)后予抗炎、護(hù)肝、維持電解質(zhì)平衡等對癥治療后,于術(shù)后第31天出院,未見明顯膽漏、胰漏等并發(fā)癥.術(shù)后3 mo,患者復(fù)查腹部CT提示腫瘤復(fù)發(fā),后予達(dá)卡巴嗪聯(lián)合表柔比星6周期化學(xué)治療,18 mo后,患者因該疾病去世.

5 討論

5.1 流行病學(xué)特征 軟組織肉瘤是由間充質(zhì)細(xì)胞引起的一組罕見的異質(zhì)性疾病,其中脂肪肉瘤是最常見的軟組織肉瘤,約占所有軟組織肉瘤的15%-20%[1].目前,世界衛(wèi)生組織(WHO)主要將其分為4種: 高分化脂肪肉瘤(well-differentiated liposarcoma,WDLPS),DDLPS,粘液樣脂肪肉瘤(myxoid liposarcoma,MLPS)和多形性脂肪肉瘤(pleomorphic liposarcoma,PLPS),其中,WDLPS和DDLPS共同占LPS的大多數(shù)[6].相比于WDLPS,DDLPS是一種高級別侵襲性疾病,局部和轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)率高,疾病特異性死亡率是WDLPS的6倍[7]. DDLPS最常見于中老年人,表現(xiàn)為大而深的腫塊,最常見的部位為腹膜后,其次為大腿和腹股溝處,而發(fā)生在胰腺的DDLPS非常罕見[8],對于發(fā)生于胰腺的DDLPS,其最常見病變位置通常位于胰尾部[9].本文介紹了1例罕見的,發(fā)生于胰頭部的原發(fā)性去分化脂肪肉瘤.

5.2 臨床表現(xiàn)及診斷 由于胰腺脂肪肉瘤位置的的特殊性,其早期常常沒有明顯的癥狀,部分患者因腫瘤體積巨大而壓迫周圍組織出現(xiàn)腹部癥狀,如腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等后被發(fā)現(xiàn).本文患者因持續(xù)性隱痛伴嘔吐,后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查后發(fā)現(xiàn)存在胰腺占位性病變.在實(shí)驗(yàn)室檢查包括酶值、腫瘤標(biāo)志物均在正常值范圍,部分患者會因腫瘤壓迫胰腺而表現(xiàn)出CA-199的輕度升高[5].在影像學(xué)檢查方面,CT和MRI是診斷出胰腺占位性病變最常用的檢查方法,但特異度不高.相比于其他類型脂肪肉瘤,DDLPS由于其脂肪細(xì)胞和非脂肪細(xì)胞元素比例的不同,其在影像學(xué)上往往表現(xiàn)出不同的成像結(jié)果[10].Hong等[11]根據(jù)DDLPS病灶內(nèi)脂肪成分的多少,分為4種類型,Ⅰ類: 主要脂肪中的非脂肪成分,Ⅱ類: 大塊非脂肪內(nèi)的局灶性脂肪成分,Ⅲ類: 明確的脂肪團(tuán)和明確的非脂肪團(tuán),Ⅳ類: 兩個(gè)主要含有非脂肪成分的物質(zhì).Ⅰ,Ⅲ類在影像診斷上,與DDLPS定義相符,比較容易診斷,而Ⅱ,Ⅳ類由于其脂肪含量微乎其微,在診斷上比較困難,難以與其他軟組織腫瘤相區(qū)分[12].在CT上,DDLPS通常表現(xiàn)為軟組織密度、等密度或者液性密度影,在MRI上,其表現(xiàn)為T1WI上低密度或等密度,T2WI上混雜高低或中高信號影[12,13],由于MRI在檢出脂肪成分上較CT明顯,因此,對于CT未顯示脂肪而懷疑DDLPS的患者,進(jìn)行MRI檢查有利于進(jìn)一步明確診斷.超聲內(nèi)鏡在檢測胰腺組織病變的敏感性非常高(94%-100%),當(dāng)放射學(xué)上難以確認(rèn)腫塊性質(zhì),必要時(shí)可采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的穿刺活檢(EUS-FNA)明確腫塊性質(zhì)[14].在本例中,由于該患者胰腺腫瘤較大,因此,我們在CT基礎(chǔ)上,完善了胰腺增強(qiáng)MRI和門靜脈CTV以明確腫瘤與周圍血管的關(guān)系,同時(shí),行PET/CT檢查排除患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能.

在組織學(xué)上,DDLPS具有多種形態(tài)學(xué)表現(xiàn),常常容易與多形性未分化肉瘤、黏液纖維肉瘤、肌源性肉瘤等腫瘤相混淆[15].因此,往往需要進(jìn)一步的分子分析來明確診斷.在分子層面,CDK4,MDM2,P16被認(rèn)為在診斷DDLPS上最具敏感性和特異性[16].而目前該疾病檢測的標(biāo)準(zhǔn)方法為通過使用熒光原位雜交(FISH),使得DDLPS染色體區(qū)域12 q 13-15擴(kuò)增,而這些擴(kuò)增會持續(xù)影響MDM2(100%)、CDK4(90%)[17].在本例中,該患者的去分化成分為多形性未分化肉瘤,因此,為了與其相互鑒別,我們進(jìn)行了進(jìn)一步的分子檢測,檢測結(jié)果提示:MDM2基因擴(kuò)增(+),支持去分化脂肪肉瘤.

5.3 治療及預(yù)后 顯微鏡下的陰性切除是目前治療脂肪肉瘤最唯一有效的措施[18],但由于發(fā)生于胰腺的脂肪肉瘤位置通常較深,且臨近周圍許多重要器官,這使得腫瘤很難完全被切除,許多患者因此會發(fā)展為區(qū)域性復(fù)發(fā)性疾病[19].這類手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)難度較大,必須進(jìn)行嚴(yán)密的術(shù)前評估,必要時(shí)進(jìn)行血管或三維重建判斷血管情況,對于巨大腫瘤,需要充分顯露腫瘤的位置,為避免殘留,切除范圍應(yīng)包括周圍足夠的正常組織,必要時(shí)聯(lián)合臨近器官聯(lián)合切除,以達(dá)到完全切除腫瘤的目的[20].然而,即使采用這種方法,這些腫瘤的預(yù)后也較差,其5年生存率為36%-58%,其死亡的主要原因?yàn)槟[瘤的局部復(fù)發(fā)[21].由于DDLPS通常對放療和化療不敏感[1],術(shù)前和術(shù)后的輔助治療似乎對患者的總生存期沒有顯著的好處[8].近些年來,曲貝替定、艾日布林,靶向藥物CDK4抑制劑,MDM2拮抗劑等靶向免疫抑制劑被發(fā)現(xiàn)在脂肪肉瘤中可能存在作用,但由于其處于研究的早期,療效仍然不明確[22].

去分化脂肪肉瘤作為一種高級別侵襲性疾病,局部轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高[7],因此,定期的影像學(xué)檢查對與術(shù)后患者至關(guān)重要.目前,根據(jù)肉瘤的分級,高?；颊呓ㄗh前3-4年每2-3 mo隨訪一次,低危患者每5 mo復(fù)查一次,MRI被推薦為復(fù)查首選,與其他影像學(xué)相比,使用MRI檢測腫瘤的局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較其他敏感性更高,更易早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)[23].

6 結(jié)論

綜上所訴,胰腺原發(fā)性去分化脂肪肉瘤比較罕見,早期通常沒有癥狀,部分患者會因腫瘤體積較大產(chǎn)生腹部相關(guān)癥狀.CT,MRI作為其最常用的影像學(xué)檢查,可以為術(shù)前胰腺脂肪肉瘤的的診斷提供依據(jù).手術(shù)治療是目前治療胰腺去分化脂肪肉瘤唯一有效的治療措施,由于去分化脂肪肉瘤對放化療不敏感,術(shù)前、術(shù)后的輔助治療并不會為患者總生存帶來顯著益處.去分化脂肪肉瘤易發(fā)生局部轉(zhuǎn)移,定期隨訪檢查至關(guān)重要.