鄧宇，王建偉，宋小花，李媛媛，劉自強(qiáng)，接傳紅

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病[1]，通常伴有中腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變、路易小體形成等病理改變[2]，臨床癥狀表現(xiàn)為進(jìn)行性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動癥狀，以及閱讀困難、復(fù)視等非運(yùn)動癥狀[3]。由于PD病理過程及臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，臨床工作中診斷PD及評估其病情進(jìn)展主要依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)判斷，目前尚缺乏可信度較高的生物學(xué)診斷標(biāo)志[4]。如何便捷、高效、正確地診斷PD，是目前PD 研究領(lǐng)域的難題。人體腦神經(jīng)與視神經(jīng)有相似的解剖結(jié)構(gòu)、生理特征，視網(wǎng)膜被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，其通過視神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連[5]，是大腦的發(fā)育延伸，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一能夠?qū)崿F(xiàn)無創(chuàng)成像的部分。因此，視網(wǎng)膜或可作為觀察腦部疾病的獨(dú)特窗口[6]。有研究[7-9]顯示，視網(wǎng)膜形態(tài)改變是PD患者視覺障礙的結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ)，可并發(fā)視網(wǎng)膜外叢狀層光感受器水腫、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cell，RGC）丟失、視網(wǎng)膜多巴胺濃度降低、α-突觸蛋白沉積等病理改變。光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）是一種無創(chuàng)的生物成像技術(shù)，可以快速評估視網(wǎng)膜形態(tài)及結(jié)構(gòu)的改變，因其有較高的敏感性和可重復(fù)性，或能作為腦神經(jīng)退行性疾病的輔助診斷工具，但目前OCT 是否可以作為PD 的診斷方法尚未見報(bào)道。本研究采用Meta分析探討OCT 檢測PD 患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（ganglion cell layer，GCL）、黃斑厚度、視盤面積等指標(biāo)的變化情況，為OCT 對PD 患者診斷及篩查的可靠性提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、The Cochrane Library、萬方、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于PD 患者進(jìn)行OCT 檢測的文獻(xiàn)，語種限定中文和英文，檢索時間為2017 年1 月—2022 年1 月。英文檢索詞為“Parkinson Disease”“Idiopathic Parkinson's Disease”“Lewy Body Parkinson's Disease” “Primary Parkinsonism”“Parkinsonism, Primary”“Paralysis Agitans” “Tomography, Optical Coherence”“Coherence Tomography, Optical” “OCT Tomography”，中文檢索詞為“帕金森”“帕金森氏病”“光學(xué)相干斷層掃描”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、前瞻性隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究、橫截面研究；（2）研究對象：符合PD 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者作為PD 組，相應(yīng)年齡的正常人群作為對照組；（3）結(jié)局指標(biāo)：包括RNFL 厚度、GCL 厚度、黃斑厚度、視盤面積、視杯面積中的任意一項(xiàng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）無法獲取全文；（2）綜述、病例報(bào)道、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等非RCT 研究；（3）數(shù)據(jù)無法獲取或數(shù)據(jù)存在明顯錯誤；（4）研究對象不明確，無對照組或進(jìn)行自身對照的研究；（5）研究目的與本研究不符合。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，將文獻(xiàn)的相關(guān)資料提取后進(jìn)行交叉核對，首先根據(jù)題目和摘要判斷其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除明顯不合格文獻(xiàn)后，進(jìn)一步進(jìn)行全文閱讀篩選文獻(xiàn)，最后擬定納入文獻(xiàn)。研究者之間的分歧可通過討論解決。需要從文獻(xiàn)中提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、患者特征、隨訪時間和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)枴滋A量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行質(zhì)量評價，根據(jù)8個項(xiàng)目評估研究質(zhì)量，分為3組：研究組選擇（暴露組的代表性、對照組的選擇、暴露的確定、研究開始時沒有研究對象已經(jīng)發(fā)生所研究的疾病，0～4 分）、組可比性（0～2 分）、結(jié)果（結(jié)果的測定方法、隨訪時間、隨訪完整性，0～3 分），滿分為9 分，其中＞5 分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件制作風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估圖，并進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，同時滿足P＞0.1，I2≤50%時，提示同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1 或I2＞50%時，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并探討其異質(zhì)性大小及來源。發(fā)表偏倚使用Egger's 檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05 時，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索得到277 篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剔除后，最終納入26 篇文獻(xiàn)[10-35]，共計(jì)1,795 例患者（2,790 只眼），其中PD 組873 例（1,343只眼），對照組922 例（1,447 只眼）。文獻(xiàn)篩選流程如圖所示（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本信息及質(zhì)量評價

納入研究的基本信息如表所示（表1），采用NOS 量表對其進(jìn)行質(zhì)量評價，評分均在7～9 分之間，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 RNFL

20 篇[10,12,14-16,18-26,28-30,32-33,35]文獻(xiàn)報(bào)道了PD 患者的RNFL厚度，共計(jì)2,094只眼，其中PD 組961只眼，對照組1,058 只眼。P=0.000，I2＝74%，異質(zhì)性較大，剔除任意研究后異質(zhì)性無明顯下降，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，與對照組比較，PD 組患者RNFL 厚度降低，SMD=-0.550，95%CI（-0.730，-0.360），Z=5.840，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。使用Egger 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，結(jié)果顯示無明顯發(fā)表偏倚（P＞0.05）。

圖2 OCT技術(shù)觀察PD患者RNFL厚度的Meta分析森林圖

2.4 GCL

10 篇文獻(xiàn)[11,15,19-22,27,29,33,35]報(bào)道了PD 患者的GCL厚度，共計(jì)1,316眼，其中PD組639只眼，對照組677只眼。P=0.000，I2＝78%，異質(zhì)性較大，剔除任意研究后異質(zhì)性無明顯下降，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，與對照組比較，PD 組患者GCL 厚度降低，SMD=-0.430，95%CI（-0.680，-0.180），Z=3.370，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚評估的結(jié)果顯示，無明顯發(fā)表偏倚（P＞0.05）。

圖3 OCT技術(shù)觀察PD患者GCL厚度的Meta分析森林圖

2.5 視盤面積、視杯面積

共有2 篇文獻(xiàn)[11,13]報(bào)道了PD 患者視盤面積情況，共計(jì)144 只眼，其中PD 組69 只眼，對照組75 只眼。P=0.450，I2＝49%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，PD 組患者視盤面積較HC 組（圖4），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖4 OCT技術(shù)觀察PD患者視盤面積的Meta分析森林圖

2 篇文獻(xiàn)[11,13]報(bào)道了PD 患者視杯面積情況，共計(jì)119只眼，其中PD組69只眼，對照組50只眼。P=0.390，I2＝47%，研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，PD 組患者視杯面積較HC 組（圖5），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖5 OCT技術(shù)觀察PD患者視杯面積的Meta分析森林圖

2.6 黃斑厚度

10 篇文獻(xiàn)[11,14,18,22,26,29-30,32-33,35]報(bào)道了PD 患者的黃斑厚度，共計(jì)1,271 只眼，其中PD 組583 只眼，對照組688只眼。P=0.000，I2＝0%，研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，PD組患者黃斑厚度低于對照組，SMD=-0.220，95%CI（-0.330，-0.100），Z=3.780，P=0.000，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6）。使用Egger's 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，結(jié)果顯示無明顯發(fā)表偏倚（P＞0.05）。

圖6 OCT技術(shù)觀察PD患者黃斑厚度的Meta分析森林圖

3 討論

PD患者常伴有視力下降等視覺異常癥狀，其原因可能與患者視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變相關(guān)[36]。有研究[37]顯示，PD 患者視網(wǎng)膜內(nèi)多巴胺濃度下降，RNFL、GCL、內(nèi)叢狀層等結(jié)構(gòu)均變薄[38-39]。OCT是一種客觀、敏感性強(qiáng)的眼部檢查，本研究通過檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，世界范圍內(nèi)有許多研究報(bào)道了使用OCT評估PD患者RNFL、GCL、黃斑厚度的情況。盡管多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PD患者RNFL、GCL、黃斑厚度低于健康人群，但其中很多結(jié)果可能因?yàn)闃颖玖啃〉仍颍町惒o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過Meta 分析的方法，系統(tǒng)評價PD患者RNFL、GCL、黃斑厚度、視盤面積等指標(biāo)，共有以下幾個發(fā)現(xiàn)。

Meta 分析結(jié)果顯示，PD 組患者RNFL 厚度低于對照組的正常人群，該結(jié)論與納入研究中的14 項(xiàng)[10,12,15-16,18-20,24-26,28-30,32]的結(jié)果一致；另有5 項(xiàng)研究[14,21-23,35]報(bào)道PD 組患者較對照組RNFL 略有變薄，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，PD組患者黃斑厚度低于對照組，具體到單個研究中可以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)研究PD 患者黃斑厚度較對照組降低，但其中僅2項(xiàng)研究[29,33]差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另外7項(xiàng)研究[14,18,26,30,32,35]差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。10篇文獻(xiàn)[11,15,19-22,27,29,33,35]報(bào)道PD 患者GCL 厚度低于HC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，可以推斷出PD 患者的RNFL、GCL、黃斑厚度變薄，同時也表明OCT 可以根據(jù)視網(wǎng)膜變化可靠地對PD 患者進(jìn)行分類。這種視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能性改變可以在多種神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病）中觀察到[40]，表明視網(wǎng)膜變性可能與中樞神經(jīng)退行性改變同時發(fā)生。也正如此，視網(wǎng)膜被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)病理改變的窗口。

不同研究間較大異質(zhì)性來源可能與下幾個方面有關(guān)。首先，RNFL 可隨著年齡的增長逐漸變薄，有研究[41]顯示，正常人群平均每增長10 歲，RNFL 厚度減少4 μm。且不同研究納入患者的年齡和PD 病程差異較大，如ERASLAN M 等[10]納入患者平均年齡差異達(dá)10 歲，病程差異約為7 年。此外，PD 患者的兩側(cè)大腦半球存在著非對稱性受累[42]，SHRIER EM 等[43]和CUBO E 等[44]也發(fā)現(xiàn)PD 患者雙眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度存在非對稱性改變。因此，研究對象單雙眼的不同也是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因之一。

本研究的局限性在于，不同廠家的OCT設(shè)備掃描模式[45]、分辨率、數(shù)據(jù)計(jì)算方式[46]不同，不同研究間存在由設(shè)備帶來的數(shù)據(jù)誤差。OCT檢查可以監(jiān)測RNFL厚度的變化[47]，但該方法的空間分辨率和敏感性較低，而且僅能反映形成起始部分RNFL厚度的改變，無法監(jiān)測和量化其他部分視神經(jīng)纖維的病情改變[48]。納入的研究大多為橫截面研究，缺乏RCT研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PD 患者RNFL、GCL、黃斑厚度均低于健康人群，使用OCT 技術(shù)在PD 患者早期有一定的診斷價值，在未來可能成為協(xié)助臨床醫(yī)師判斷PD疾病進(jìn)展的輔助工具。