陶 莊,孫林娟,王 飛,姜 超,蔣真真,韓 卉,孫 闊,楊文明,汪美霞

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)是遺傳性銅代謝障礙所致的腦部變性疾病,約80%病人存在不同程度的肝臟損害,隨著病情發(fā)展,逐漸進展至肝纖維化、代償或失代償期肝硬化的病理階段,為延緩甚至逆轉HLD肝臟損害發(fā)展至肝硬化的病理過程,臨床上有必要針對肝纖維化實施有效的干預措施;中醫(yī)藥防治HLD領域研究已30余年,中醫(yī)藥療法可有效逆轉HLD肝纖維化和部分肝硬化進程,能夠延緩疾病進展、改善病人的臨床預后。

1 概 述

HLD是遺傳性銅代謝障礙引起的肝臟損害和紋狀體系統(tǒng)癥狀為主的顱腦變性疾病,以逐漸加重的神經精神系統(tǒng)癥狀、肝臟損害、腎臟損害和角膜色素環(huán)(kayser-fleischer ring,K-F環(huán))是其特征性臨床表現[1]。該病屬疑難罕見疾病,流行病學資料顯示該病不同人群的發(fā)病率為(15～30)/100萬,患病率大致為1/3萬,攜帶者的頻率為1/90;研究表明該病在我國的發(fā)病率約為1.96/10萬,患病率約為5.87/10萬[2]。ATP7B基因突變是該病的主要原因,其表達產物P型銅轉運ATP酶功能受限,不能將機體內過量的銅離子(Cu2+)從肝細胞內轉運出去,致使Cu2+過多地沉積于肝臟、顱腦、腎臟等部位,因沉積部位的不同而表現各異,該病臨床表現復雜多變,常有誤診及漏診的情況發(fā)生。

肝臟是HLD最常累及的器官之一,80%左右的HLD病人表現出不同程度的肝臟損害,臨床上大多數表現為納差、乏力、困倦、右脅肋部不適等非特異性慢性肝病癥狀群;10%～30%的病人存在慢性活動性肝炎,少數病人在查體時發(fā)現無癥狀性肝、脾腫大,或僅呈現出肝臟轉氨酶升高表現[3-4]。隨著病情發(fā)展,該病肝臟損害可逐漸進展至肝纖維化,最終導致肝硬化發(fā)生,臨床上常出現上消化道出血、肝性腦病、感染以及門靜脈血栓形成或海綿樣變等并發(fā)癥。研究表明,不論是以肝臟損害為主要表現者還是以神經精神癥狀為主要表現者或者是無癥狀病人,35%～45%病人在診斷HLD時已存在肝硬化[5-8]。

2 主要發(fā)生機制

肝纖維化是HLD肝臟損害發(fā)展至肝硬化的必經病理階段。在正常肝組織中,各種細胞及細胞外基質有較為精確的相對比例和相對特定的空間位置,通過細胞之間、細胞與細胞外基質之間的信號傳遞精確地調控著各自結構、功能和代謝狀態(tài),細胞外基質的生成與降解維持在一個動態(tài)的相對穩(wěn)定的狀態(tài);目前認為肝纖維化是肝臟對于損傷后的修復反應,即肝臟損傷部位被細胞外基質或者瘢痕包裹的過程。在HLD疾病中,Cu2+在肝臟細胞中的過度沉積,導致細胞外基質的生成與降解平衡狀態(tài)被打破,出現的細胞外基質異常沉積、肝星狀細胞活化、肝竇毛細血管化發(fā)生及諸多細胞因子活性表達等改變被認為是肝纖維化發(fā)生的主要發(fā)生機制[9-10]。詳見圖1。

圖1 HLD肝纖維化主要發(fā)生機制圖

3 診斷技術

目前,肝穿刺活體組織學檢查(肝活檢)是診斷肝纖維化的“金標準”,在明確疾病診斷、判定病理階段以及治療方案制定等方面具有重要意義。然而,肝活檢在臨床上具有局限性,該檢查本身是一項有創(chuàng)性檢查,常易導致疼痛、出血等并發(fā)癥發(fā)生,存在的取材或判讀誤差影響其診斷準確性,不能及時觀察病人病理演變的動態(tài)過程[11]。

近年來,肝纖維化血清生物志物建立和無創(chuàng)肝纖維化診斷技術已成為國內外研究的熱點。透明質酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen,CⅣ)、層粘連蛋白(laminin,LN)及Ⅲ型前膠原N端肽(type Ⅲ procollagen peptide,PⅢNP)檢測是肝纖維化的直接生物標志物;其間接生物標志物包括Sheth指數,即丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)/天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST),AST/血小板(platelet,PLT)比值(APRI),纖維化指數(FIB-4)即(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2),GPR模型即γ-谷氨酰轉移酶(gamma-Glutamyltransferase,GGT)/PLT,PGA指數即凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、GGT、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1);瞬時彈性成像技術(transient elastography,TE)和消化系統(tǒng)超聲檢查是目前應用較多的無創(chuàng)肝纖維化診斷技術。

4 西醫(yī)治療

近年來,肝纖維化的西醫(yī)治療有了很大的進展,但目前仍沒有具有明確抗肝纖維化的有效藥物,大多停留在對因治療的階段。

梁晨等[12]采用回顧性研究方法,研究Sheth、APRI、FIB-4與HLD肝纖維化程度的關系,發(fā)現僅有Sheth指數(ALT/AST)與肝纖維化程度存在相關性(r=0.711,P<0.001),提示無創(chuàng)肝纖維化評分在不同種群HLD病人中診斷價值可能存在差異。在張娟等[13]開展的GPR模型、FIB-4和APRI與中醫(yī)證型的相關性研究中,APRI評估痰瘀互結證的診斷價值優(yōu)于FIB-4和GPR模型;APRI和FIB-4在評估HLD病人濕熱內蘊證時的診斷價值高于GPR模型;FIB-4評估HLD病人脾腎陽虛證診斷價值高于APRI。前期研究發(fā)現,基于TE所得到的肝硬度值(liver stiffness measurement,LSM)聯合HA、PⅢNP、CⅣ、LN及無創(chuàng)血清學模型(APRI、FIB-4)可有效反映HLD肝纖維化程度,通過聯合模型的診斷方式能夠提高對HLD病人肝纖維化疾病嚴重程度判斷的準確性[14]。

HLD肝纖維化具有可逆性,針對肝纖維化實施有效的干預措施,在一定程度上爭取延緩甚至逆轉該病肝臟損害發(fā)展至肝硬化階段,以此來改善病人的臨床預后[9]。

5 中醫(yī)治療

中醫(yī)藥治療HLD經過30余年的研究有了長足的進步,尤其是證實中醫(yī)藥療法可有效逆轉肝纖維化和部分肝硬化進程,體現了中醫(yī)藥抗肝纖維化本身具有的內在優(yōu)勢和廣闊前景。

HLD學屬中醫(yī)“顫證”“肝風”“痙病”等病癥范疇。楊任民教授根據大多數病人具備口中臭穢、口苦口膩、舌質紅、苔黃或黃膩、脈弦數或弦滑的臨床特點,認為“銅毒內聚、肝膽濕熱內蘊”為其主要病機,故主張采用清熱解毒、通腑利濕法治療本病[15]。楊文明等[16]根據該病臨床特征性表現,提出HLD的“先天不足,銅毒從見,濕濁毒邪,久郁化熱,熱甚動風,夾痰夾瘀,積聚而生”的病機演變規(guī)律。王共強等[17]從絡病理論角度探討該病的發(fā)病機制,認為虛、瘀、痰、毒夾雜是該病毒損脈絡的基本病機,將該病分為毒邪伏絡期、毒擾肝絡期、瘀血阻絡期和瘀毒轉變期4個分期。韓輝等[18]應用數理統(tǒng)計方法對348例HLD病人的證候要素進行分析發(fā)現,出現次數居多的證型為濕熱內蘊證及痰瘀互結證,濕、熱、痰、瘀是該病最為基礎本質的病理因素。李宗亮[19]通過對1 043例HLD病人的大樣本臨床前瞻性研究得出,HLD病人中醫(yī)證型分布中居于前6位的證型為濕熱蘊結證、肝腎陰虛證、血虧氣少證、肝風內動證、肝氣乘脾證、痰濁濕阻證。

先天稟賦不足、銅毒濕熱內蘊是HLD的基本疾病原因,濕、熱、痰、瘀是其基本病理因素,病理性質病初以正虛為本,病至中后期則虛中夾實、虛實夾雜為主,臨床辨證分型則以濕熱內蘊證、痰瘀互結證為主,亦有肝腎陰虛證、肝郁氣滯證、火不暖土證等不同臨床分型[20]。在中醫(yī)藥治療HLD的探索與實踐過程中,逐漸總結形成了肝豆湯[21]、肝豆靈片[22]、肝豆扶木湯[23]、清熱利膽解毒方[24]、補腎化痰祛瘀方[25]等行之有效的中醫(yī)方藥,倡導分型論治該病的個體化治療方案。詳見表1。

表1 HLD的中醫(yī)方藥一覽表

HLD肝纖維化是銅毒內蘊肝膽所致,“銅毒內蘊,肝失疏泄”,病程中呈現出“以虛為主,可因虛致實,虛實并見”的特點,治療上當以疏肝利膽、通腑利尿為先[33-34]。肝絡瘀滯、濕熱蘊久是該病肝纖維化的主要病理基礎,與毒、虛、瘀、痰、積有關,濕熱邪毒由氣累血,因虛致瘀,痰瘀毒互結,蘊久留戀于絡中;扶正驅毒通絡是其治療基本原則,佐以化瘀、祛痰之法以解毒通絡[17]。HLD肝纖維化的病理性質總屬本虛標實,疾病初期,以本虛為主,本虛主要表現為肝腎陰虛,后期以標實為主,標實表現為銅毒濕熱、痰瘀互結,肝氣郁結,而痰瘀又是本病的關鍵,貫穿疾病之始終,故痰瘀互結為標實之關鍵;創(chuàng)制出以補益肝腎、豁痰化瘀為治法的肝豆扶木湯論治該病證[35]。通過開展大樣本前瞻性研究發(fā)現,在247例HLD肝纖維化病人中,不同發(fā)病年齡的中醫(yī)證型分布構成差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),兒童病人常見濕熱內蘊證、肝腎不足證,痰瘀互結證和濕熱內蘊證是青少年病人的主要證候表現,中老年病人大多為辨證屬脾腎陽虛證、濕熱內蘊證和肝腎不足證;HLD肝纖維化病人大多具有肝腎不足、濕熱內蘊、痰瘀互結的病機表現,隨著病程不斷進展,呈現出實證突出→虛實夾雜的病機演變規(guī)律[36]。

基于上述理論認識,本研究團隊通過開展肝豆湯加減治療濕熱內蘊型HLD的臨床療效研究,發(fā)現在進行西醫(yī)綜合保肝驅銅治療的同時,臨床辨證使用肝豆湯加減治療可以改善病人的臨床癥狀,調節(jié)血清肝纖維化標志物和血清同型半胱氨酸水平,改善肝功能;其作用機制為通過通腑利尿法競爭性抑制銅離子在胃腸道的吸收,增加體內多余銅的排泄,從而減輕銅毒導致的臟器功能損傷[21]。與常規(guī)西醫(yī)治療相比,聯合肝豆靈治療方案能夠有效降低病人的LSM、FIB-4、APRI、HA、PⅢNP 水平(P<0.05),其發(fā)揮作用的機制可能與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路下游因子表達、上調miRNA-122水平有關[14,37-38]。研究發(fā)現,肝豆扶木湯可以改善HLD肝纖維化病人的臨床癥狀、肝功能以及相關纖維化指標,具有抗肝纖維化的作用;相關實驗結果表明,肝豆扶木湯通過調控相關因子的基因與蛋白表達以改善模型小鼠肝纖維化程度,亦可抑制細胞自噬,減輕氧化損傷[39-42]。

6 結 語

綜上所述,肝纖維化是HLD肝臟損害發(fā)展至肝硬化的必經病理階段,針對肝纖維化實施積極有效的干預措施,在一定程度上爭取延緩甚至逆轉該病肝臟損害發(fā)展至肝硬化階段;中醫(yī)藥療法可有效逆轉HLD肝纖維化和部分肝硬化進程,在改善病人的臨床預后方面具有重要的意義,但對于HLD肝纖維化風險因素和生存分析等方面的研究,仍需進一步加強。