蘇 揚,崔書克,陳 爽,張 晨,牛 元

腦梗死又稱缺血性腦卒中,是各種腦血管病變使腦部血液循環(huán)障礙,導致局部腦組織缺血缺氧性壞死或軟化,可迅速出現(xiàn)相應神經功能缺損癥狀,具有發(fā)病急驟、致死率高、致殘率高、復發(fā)率高等特點[1]。目前,腦梗死的主要治療方法包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善腦循環(huán)、腦保護等以及對并發(fā)癥、合并癥的處理,在急性期能及時有效地緩解病情進展,但對恢復期癥狀的改善仍有待提高[2-4]。研究表明,腦梗死恢復期的有效治療對于神經功能恢復、減少復發(fā)及遠期預后起到關鍵作用[5]。腦梗死恢復期是中醫(yī)治療的優(yōu)勢[3,6],中醫(yī)整體觀和中藥雙向調節(jié)、多靶點、多層次的特點,在提高臨床療效、改善癥狀、提高預后等方面發(fā)揮著積極作用,其獨特優(yōu)勢已經成為腦梗死綜合治療的重要組成部分[7-8]。

通心絡膠囊是遵循中醫(yī)脈絡學說指導組方,經現(xiàn)代工藝技術制成的中成藥,主要由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻等12味中藥組成,具有益氣活血、通絡止痛的功效?，F(xiàn)代研究表明,通心絡膠囊對于腦梗死恢復期具有保護血管與神經的作用,通過多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)治療的獨特優(yōu)勢[9-10]。臨床研究表明,通心絡膠囊治療腦梗死恢復期有較好的療效[11-35],但是缺少大樣本、多中心的隨機對照試驗(RCT)或系統(tǒng)評價進一步提供循證醫(yī)學證據,因此,本研究對通心絡膠囊治療腦梗死恢復期進行Meta分析,系統(tǒng)評價其臨床療效及安全性,以期為臨床應用提供循證醫(yī)學證據支持。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1)研究類型:隨機對照試驗,語種限定為中英文。2)研究對象:明確診斷為腦梗死的病人,病程為恢復期(2周至6個月)。3)干預措施:對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療,常規(guī)治療參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》(2018版)[2]、《中國腦梗死中西醫(yī)結合診治指南》(2017版)[3]、《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南》(2014版)[4],包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善腦循環(huán)、腦保護治療、對癥治療(如調脂、降壓、降糖、康復治療)等。試驗組給予通心絡膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療。4)結局指標:臨床總有效率、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、腦卒中患者臨床神經功能缺損程度量表(NDS)評分、Barthel指數(BI)評分、Fugl-Meyer運動功能量表(FMS)評分、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分、不良反應。

1.2 排除標準

數據缺失或有錯誤的研究;內容信息不全的文獻;重復發(fā)表的文獻;無法獲取全文的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanFang)、維普中文期刊(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、EMbase和 the Cochrane Library數據庫,檢索時限為各數據庫建庫至2022年3月1日,語種設定為中英文,檢索式采用主題詞與自由詞相結合,按照各數據庫的特點設置。中文檢索詞:“腦梗死”“腦梗塞”“腦血栓”“腦缺血”“腦血管病”“卒中”“中風”“通心絡”“通心絡膠囊”。英文檢索詞:“cerebral infarction”“cerebral stroke” “cerebrovascular stroke” “stroke” “apoplexy” “cerebrovascular apoplexy” “cerebrovascular accident” “brain vascular accident” “Tongxinluo” “Tongxinluo capsule” “Tongxinluo Jiaonang”。

1.4 文獻篩選

使用EndNote X9軟件篩選文獻。將檢索獲得的文獻導入EndNote X9,排除重復文獻,閱讀題目和摘要排除不相關文獻,閱讀全文并依據納入與排除標準剔除不符合文獻,最終確定納入分析文獻。篩選過程由2位研究者獨立篩選,第3位研究者審核確定。

1.5 資料提取

使用Word和Excel軟件建立文獻特征表及數據提取表,提取研究資料數據。提取內容包括納入文獻基本信息、研究對象基線特征、干預措施、療程、結局指標、方法學信息等。提取過程由2位研究者獨立提取,第3位研究者核對,如有不一致,則重新閱讀全文并校正。

1.6 文獻質量評價

使用Cochrane手冊的偏倚風險評價工具對納入文獻進行質量評價,評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、研究者與受試者盲法、評價盲法、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚。按照評價標準將文獻質量分為低風險偏倚、偏倚風險不清楚、高風險偏倚。

1.7 統(tǒng)計學處理

使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險比(RR)表示,連續(xù)變量采用均方差(MD)表示,各效應量以95%置信區(qū)間(CI)表示,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。異質性檢驗以Q檢驗χ2定量分析,P≥0.01,I2≤50%,提示異質性可接受,采用固定效應模型進行Meta分析;P<0.01,I2>50%,提示異質性較大,采用隨機效應模型進行Meta分析。當異質性較大時通過敏感性分析或亞組分析判斷異質性來源。對于納入研究數量≥10項的結局指標使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索與篩選

共檢索獲得文獻2 399篇,排除重復文獻1 547篇,通過閱讀題目、摘要及全文,剔除不相關及不符合標準文獻827篇,最終納入分析文獻25篇[11-35]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 納入研究的基本特征

共納入25項[11-35]腦梗死恢復期應用通心絡膠囊治療的臨床隨機對照試驗,總樣本量2 440例,其中,試驗組1 251例,對照組1 189例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

1)隨機分組的產生:4篇[11,17,21,24]采用隨機數字表,1篇[35]采用計算機隨機方法,均評為“低風險”;2篇[23,25]未提及隨機分組,評為“高風險”;其余研究僅提及隨機分組,未說明具體隨機方法,評為“風險不清楚”。2)分配隱藏:所有研究均未提及是否使用分配隱藏,評為“風險不清楚”。3)研究者與受試者盲法:所有研究均未提及是否對研究人員及受試人員使用盲法,評為“風險不清楚”。4)評價盲法:所有研究均未提及是否對評價人員使用盲法,評為“風險不清楚”。5)結果數據完整性:所有研究結果數據完整,評為“低風險”。6)選擇性報告:所有研究報告了預期結局指標,評為“低風險”。7)其他偏倚:所有研究基線一致、納入及排除標準明確,均未提及其他產生偏倚的問題,評為“低風險”。詳見圖2。

圖2 納入研究的質量評價

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率

22項研究[11-13,15,17-18,20-35]報道了臨床總有效率。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性可接受(P=0.36,I2=8%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在提高臨床總有效率方面優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.19,95%CI(1.15,1.23),P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 神經功能缺損評分

7項研究[12-14,21,28,33,35]報道了神經功能缺損評分,其中3項研究[12,33,35]使用NIHSS評分評定,4項研究[13-14,21,28]使用NDS評分評定。根據不同的評分標準分為NIHSS評分組和NDS評分組進行Meta分析。NIHSS評分的3項研究[12,33,35],共納入374例病人,其中試驗組187例,對照組187例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善NIHSS評分方面與對照組差異無統(tǒng)計學意義[MD=-3.08,95%CI(-6.26,0.10),P=0.06]。NDS評分的4項研究[13-14,21,28],共納入379例病人,其中試驗組190例,對照組189例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=89%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善NDS評分方面優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-6.20,95%CI(-8.46,-3.95),P<0.000 01]。

2.4.3 日常生活能力評分

4項研究[12-13,18,21]報道了日常生活能力評分,均使用BI評分評定,共納入343例病人,其中試驗組174例,對照組169例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=93%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善BI評分方面優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=14.29,95%CI(6.93,21.65),P=0.000 1]。

2.4.4 運動功能評分

5項研究[11,16-17,20,29]報道了運動功能評分,均使用FMS量表評定,共納入448例病人,其中試驗組227例,對照組221例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性可接受(P=0.82,I2=0%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善運動功能評分方面優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.35,95%CI(3.37,7.33),P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組運動功能評分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 認知功能評分

4項研究[11,16,20,29]報道了認知功能評分,均使用MMSE量表評定,共納入382例病人,其中試驗組194例,對照組188例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=92%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善MMSE評分方面與對照組差異無統(tǒng)計學意義[MD=1.72,95%CI(-0.14,3.58),P=0.07]。

2.4.6 不良反應

6項研究[13,19,23-24,31-32]報道了臨床不良反應,其中1項研究[31]報道未發(fā)生不良反應,2項研究[24,32]未報道不良反應發(fā)生例數,僅提到試驗組偶見胃腸道反應和肝功能異常,對癥處理后緩解,未影響治療結果,3項研究[13,19,23]報道了不良反應發(fā)生具體情況,試驗組共發(fā)生15例胃腸道反應、3例肝功能異常;對照組共發(fā)生6例胃腸道反應、5例肝功能異常,3例輕度頭痛。將這3項研究的不良反應發(fā)生率進行Meta分析,異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P=0.10,I2=56%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組與對照組在不良反應發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.18,95%CI(0.19,7.40),P=0.86]。

2.5 發(fā)表偏倚分析

臨床總有效率納入22項研究,對其進行發(fā)表偏倚分析,結果顯示,漏斗圖中散點分布較分散,呈不對稱性分布,提示存在發(fā)表偏倚的可能。詳見圖5。

圖5 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

腦梗死恢復期的有效干預對于神經功能恢復、減少復發(fā)及遠期預后起到關鍵作用[5]。腦梗死的恢復期是中醫(yī)治療的優(yōu)勢,中醫(yī)學將腦梗死歸屬“中風”范疇論治,認為其發(fā)生主要因內傷積損、情志過極、飲食不節(jié),病機為風、火、痰、瘀、虛,五者相互影響與轉化,引起氣血逆亂,擾動經脈,上沖犯腦,致使血瘀腦脈,恢復期以虛中夾實為主,多見氣虛血瘀、陰虛陽亢,或血少脈澀、陽氣虛微等本虛之象[36]。通心絡膠囊是經現(xiàn)代工藝制成的中成藥,其組方以中醫(yī)脈絡學說為指導,方中以人參為君藥,溫煦脈絡,氣旺血行;加入蟲類藥物,水蛭、土鱉蟲化瘀通絡,全蝎、蜈蚣搜風通絡,蟬蛻息風解痙;冰片、降香、檀香辛香入絡,理氣開竅;赤芍涼血活血;乳香活血化瘀。諸藥配合,標本兼顧,起到益氣、活血、通絡的功效[37-38]。通心絡膠囊在臨床應用多年,研究表明,其在腦梗死恢復期的應用主要通過血管保護與神經保護發(fā)揮作用,具有保護血腦屏障,改善內皮功能,促進血管新生,改善血液流變學,抗栓,調脂,降低興奮性氨基酸毒性,減輕鈣超載及自由基損傷,抑制細胞凋亡,增加神經因子表達等多種途徑作用機制[9,39],其作為中藥復方制劑具有通過多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)治療的獨特優(yōu)勢,對腦梗死起到積極有效的作用[40]。

本研究對納入的25項臨床隨機對照試驗進行Meta分析,比較單獨常規(guī)西醫(yī)治療與聯(lián)合通心絡膠囊治療方案對腦梗死恢復期的臨床療效及安全性,結果顯示,聯(lián)合通心絡膠囊治療在臨床總有效率、神經功能缺損和NDS評分、日常生活能力BI評分、運動功能FMS評分的結局指標中均優(yōu)于單獨常規(guī)西醫(yī)治療,且兩組的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,安全性較好。

本研究尚存在一定局限與不足:1)納入文獻的整體質量不高,試驗設計不嚴格,如隨機方案不詳細、未進行樣本量計算、未說明分配隱藏和盲法的實施等,可能影響研究質量;2)納入文獻樣本量較小,均為單中心試驗,可能影響研究結果穩(wěn)定性;3)納入文獻的通心絡膠囊服用方法基本相同,但療程不同,西醫(yī)常規(guī)治療不完全相同,部分文獻未詳細說明基礎治療情況,可能導致研究結果出現(xiàn)偏差,這可能是部分結局指標異質性大的原因;4)納入文獻的結局指標較為單一,未進行治療后的遠期隨訪觀察,未來研究還需關注病死率、病殘率、復發(fā)率等遠期預后指標;5)研究中報道不良反應情況的文獻較少,未來需進一步進行安全性評價。

綜上所述,現(xiàn)有證據表明,通心絡膠囊治療腦梗死恢復期有一定療效,安全性較好,但納入文獻的整體質量不高,未來仍需要多中心、大樣本、設計嚴格的高質量隨機對照試驗提供循證醫(yī)學證據。