滕忠華，夏小菊，秦委，茶福，鄧志軍

（1.浙江海昇藥業(yè)股份有限公司，浙江衢州 324012；2.杭州聚緯科技工程有限公司，浙江 杭州 310005）

嘧啶類(lèi)化合物具有重要的生物活性，廣泛應(yīng)用于殺蟲(chóng)劑、除草劑、殺菌劑和醫(yī)藥中間體等方面，一直是研究的重點(diǎn)[1-2]。4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶（圖1）是制備抗菌藥物磺胺地索辛的關(guān)鍵中間體，磺胺地索辛是一種長(zhǎng)效磺胺類(lèi)藥物，具有很強(qiáng)的抗細(xì)菌及原蟲(chóng)感染作用。相對(duì)于其他抗菌類(lèi)藥物，磺胺類(lèi)藥物具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如對(duì)某些感染性疾病包括流行性腦脊髓膜炎、鼠疫等有顯著的療效，并且使用方便，性質(zhì)穩(wěn)定，價(jià)格低廉，具有良好的市場(chǎng)前景[3-4]。目前，磺胺地索辛全球市場(chǎng)需求量在千噸規(guī)模以上，因此研究該藥關(guān)鍵中間體4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成具有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。本文根據(jù)合成工藝路線(xiàn)的不同對(duì)4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成進(jìn)行綜述。

圖1 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的結(jié)構(gòu)式Figure 1 Structural formula of 4-amino-2,6-dimethoxy-pyrimidine

1 合成方法

1.1 巴比妥酸法

郭鴻運(yùn)等[5]和Shepherd 等[6]提出了一種合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法。以巴比妥酸為起始原料，加入三氯氧磷氯化得到三氯嘧啶，然后進(jìn)行氨化，得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-4,6-二氯嘧啶。將這兩種產(chǎn)物分離，4-氨基-2,6-二氯嘧啶進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶；或不分離氨化產(chǎn)物，直接進(jìn)行甲氧基化后再進(jìn)行分離得產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 1。

Scheme 1

該方法所用原料易獲得。將4-氨基-2,6-二氯嘧啶干燥后進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)，需要將4-氨基-2，6 二氯嘧啶在100 ℃以上干燥，該化合物在高溫下會(huì)發(fā)生氧化，容易導(dǎo)致4-氨基-2,6-二氯嘧啶顏色加深，產(chǎn)生樹(shù)脂狀類(lèi)似染料的雜質(zhì)并且分離困難，改進(jìn)后將離心得到含水約20%的濕品直接甲氧基化，并且取得了90%以上的收率。但制備過(guò)程中需合成三氯嘧啶，該化合物毒性比較大，而且在氨化過(guò)程生成三分之一的異構(gòu)體2-氨基-4,6-二氯嘧啶，因此存在分離困難、產(chǎn)品純度較低的問(wèn)題，導(dǎo)致總收率偏低。此外，在氯化反應(yīng)過(guò)程中，使用過(guò)量三氯氧磷會(huì)產(chǎn)生大量含磷廢水，環(huán)保壓力大。

1.2 氰乙酸乙酯法

郭鴻運(yùn)等[5]提出了另外一條合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的路線(xiàn)。即利用氰乙酸乙酯與尿素在堿性條件下經(jīng)過(guò)環(huán)合反應(yīng)得到4-氨基2,6-二羥基嘧啶鈉鹽，然后利用冰醋酸酸化生成4-氨基-2,6-二羥基嘧啶（ADHP）。在二甲基苯胺存在下，以三氯氧磷為氯化試劑，將4-氨基-2,6-二羥基嘧啶氯化生成4-氨基-2,6-二氯嘧啶，加入甲醇鈉，經(jīng)過(guò)甲氧基化反應(yīng)生成產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 2。

Scheme 2

該方法采用的原料成本低且易獲取，收率較高，是目前主流的生產(chǎn)方法。由于第一步反應(yīng)以水為介質(zhì)，容易導(dǎo)致原料氰乙酸乙酯在堿性催化下發(fā)生水解，為抑制其反應(yīng)，金鑫麗等[7]提出用有機(jī)溶劑替代水，并通過(guò)增加相轉(zhuǎn)移催化劑使固體原料能部分溶于有機(jī)溶劑中，通過(guò)合理調(diào)整堿的用量，將這步收率提高到90%以上。但該路線(xiàn)仍然存在一定的問(wèn)題，經(jīng)過(guò)環(huán)合得到的4-氨基-2,6-二羥基嘧啶鈉鹽在此條件下也同樣極易水解發(fā)生開(kāi)環(huán)，在實(shí)際工業(yè)化生產(chǎn)中，得到的下一步產(chǎn)物4-氨基-2,6-二羥基嘧啶收率偏低，只有80%左右。此外，在氯化過(guò)程中使用了過(guò)量的三氯氧磷，可能會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物N-(3,5-二氯嘧啶)氨基磷酰二氯的量變多，而N-(3,5-二氯嘧啶)氨基磷酰二氯遇水容易爆炸，非常危險(xiǎn)，存在安全隱患。在酸化和氯化反應(yīng)過(guò)程中，使用過(guò)量的酸和三氯氧磷會(huì)產(chǎn)生大量強(qiáng)酸性和含磷的廢水，環(huán)保壓力大。

1.3 甲基化法

繆宗德等[8]公開(kāi)了一種4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制備方法。該方法先利用氰乙酸甲酯與尿素在堿性條件下經(jīng)過(guò)環(huán)合反應(yīng)得4-氨基-2,6-二氯嘧啶鈉鹽，再與甲基化試劑直接反應(yīng)，經(jīng)后處理得產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)的甲基化試劑有硫酸二甲酯[8-10]、碳酸二甲酯[9-14]。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 3。

Scheme 3

該方法與前兩種方法相比，不僅制備方法簡(jiǎn)單，縮短了工藝步驟，而且省去了氯化步驟，不用氯化試劑三氯氧磷，溶劑在經(jīng)過(guò)回收處理之后可以實(shí)現(xiàn)重復(fù)利用，降低了生產(chǎn)成本，改善了操作環(huán)境，同時(shí)解決了原有工藝過(guò)程中產(chǎn)生大量含磷廢水的問(wèn)題，大大減少了污染物的排放，為工業(yè)化生產(chǎn)4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶提供了一條高效、綠色可行的方法。但目前工藝仍存在一定的問(wèn)題，在甲基化步驟中，常用的甲基化試劑有硫酸二甲酯、碳酸二甲酯。其中碳酸二甲酯在使用時(shí)存在收率低的問(wèn)題，而使用硫酸二甲酯時(shí)收率尚可，但是原料硫酸二甲酯有劇毒，因此在工業(yè)化生產(chǎn)中受到一定限制。

1.4 丙二腈法

趙云德等[15]以丙二腈作為起始原料，在干燥的溶劑中，首先與氯化氫反應(yīng)生成1,3-二甲氧基丙二脒鹽酸鹽，然后與單氰胺在pH 為5～6 的環(huán)境下反應(yīng)得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒；將3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒溶解在溶劑中，再在三氟化硼的保護(hù)下通入干燥的氯化氫氣體，經(jīng)過(guò)加成和環(huán)合反應(yīng)生成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶，最后在甲醇鈉的甲醇溶液中甲氧基化得產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 4。

Scheme 4

該方法省去了氯化反應(yīng)步驟，避免了使用氯化試劑三氯氧磷帶來(lái)的含磷廢水量大、難處理的問(wèn)題。但該反應(yīng)步驟冗長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，其中第二步使用的原料氨基腈毒性較大，存在一定的危險(xiǎn)性，而且還會(huì)發(fā)生自身分子內(nèi)反應(yīng)，存在分離提純難、原料碳酸鈣用量大、后續(xù)固廢處理困難等問(wèn)題，距離工業(yè)化生產(chǎn)還有很多問(wèn)題待解決。

1.5 二氯嘧啶甲酸法

張玉等[16]公開(kāi)了一種4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成方法。首先，將4,6-二氯嘧啶-5-甲酸加入到氨水中進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸，將得到的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸溶解在溶劑中，經(jīng)過(guò)氯化試劑氯化得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸；然后在高溫下脫羧得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶；最后經(jīng)甲氧基化反應(yīng)得到產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 5。

Scheme 5

該方法避免了三氯氧磷的使用，從而避免了大量含磷廢水的排放，在一定程度上減少了環(huán)保的壓力，適合工業(yè)化生產(chǎn)。但該方法的反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，成本較高，在氯化步驟中需要使用氯氣，存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 氰基乙酸甲酯法

趙先亮等[17]提供了一種對(duì)環(huán)境友好的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制備方法。該方法以氰基乙酸甲酯為原料，與2-甲氧基甲脒在無(wú)溶劑的條件下先經(jīng)過(guò)環(huán)合反應(yīng)得4-氨基-2-二甲氧基-6-羥基嘧啶，之后經(jīng)三氯氧磷氯化得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶，最后經(jīng)過(guò)甲氧基化反應(yīng)得到產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 6。

Scheme 6

該方法無(wú)需使用大量溶劑，制備方法簡(jiǎn)單，大大縮短了反應(yīng)步驟，減少了生產(chǎn)成本，反應(yīng)安全性更高，對(duì)環(huán)境更友好，但氯化步驟仍需要使用三氯氧磷，無(wú)法避免大量含磷廢水的產(chǎn)生。此外，介紹了對(duì)過(guò)量三氯氧磷進(jìn)行回收處理的措施，減少了含磷廢水的排放，對(duì)環(huán)境污染較小。

1.7 氰基乙脒酸甲酯鹽酸鹽法

方健等[18]提出了一種合成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制備方法。該方法以2-氰基乙脒酸甲酯鹽酸鹽為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)制備2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中間體。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 7。

Scheme 7

該方法避免了三氯氧磷的使用，從而避免了大量含磷廢水的排放，縮合反應(yīng)用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作為催化劑，替代了碳酸鈣等無(wú)機(jī)鹽的使用，減少了固廢的產(chǎn)生，收率較高，但是也需要用到毒性大的三氟化硼，因此在工業(yè)化應(yīng)用方面仍然有一定的難度。

1.8 鄰甲基異脲鹽法

管?chē)?guó)峰等[19]以鄰甲基異脲鹽為原料，與氰乙酸乙酯先經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)，得到的中間體與硫酸二甲酯發(fā)生甲基化反應(yīng)得另一個(gè)中間體，之后經(jīng)過(guò)自身環(huán)合反應(yīng)得產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 8。

Scheme 8

該方法避免了三氯氧磷的使用，從而避免了大量含磷廢水的排放，而且簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝流程，產(chǎn)率得到一定的提高。在甲基化步驟中使用了硫酸二甲酯，雖然收率尚可，但是原料硫酸二甲酯有劇毒，因此在工業(yè)化生產(chǎn)中會(huì)有一定限制，存在危險(xiǎn)性。

1.9 二甲氧基嘧啶法

Boudet 等[20]以2,4-二甲氧基嘧啶為原料，在催化劑的作用下先經(jīng)過(guò)區(qū)域選擇性銅化，然后與氯腈氧化偶聯(lián)得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，總收率達(dá)81%。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 9。

該方法路線(xiàn)較短，反應(yīng)條件較為溫和，避免了三氯氧磷的使用和含磷廢水的排放。該反應(yīng)需要用到復(fù)合催化劑，回收困難，催化劑不能回收增加了生產(chǎn)的成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.10 二甲氧基氯嘧啶法

Borzenko 等[21]以2,4-二甲氧基-6-氯嘧啶為原料，通過(guò)一種鎳催化體系氨的單芳基化反應(yīng)得產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。報(bào)道的鎳催化氨的單芳基化反應(yīng)的范圍在第一行過(guò)渡金屬催化中是前所未有的。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 10。

Scheme 10

該方法路線(xiàn)較短，避免了三氯氧磷的使用，催化劑用量少，催化效率高，但體系中需要加入大位阻、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的膦配體或氮雜卡賓配體以促進(jìn)反應(yīng)，而且鎳催化劑所需的反應(yīng)操作相當(dāng)苛刻，催化劑成本較高，在一定程度上限制了其應(yīng)用。

Ma 等[22]提出草酸酰胺類(lèi)配體及其在銅催化芳基鹵代物偶聯(lián)反應(yīng)中的方法。以2,4-二甲氧基-6-氯嘧啶為原料，通過(guò)一種銅催化體系氨的單芳基化偶聯(lián)反應(yīng)得產(chǎn)物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 11。

Scheme 11

該方法路線(xiàn)較短，并且避免了三氯氧磷的使用，使用了一種銅催化劑，與鎳和鈀催化劑相比，成本更低，但催化劑不能回收利用，且起始原料成本較高，在一定程度上限制了其應(yīng)用。

薛東等[23]公開(kāi)了一種以鎳-銨絡(luò)合物作為氨氣緩釋劑合成苯胺及其衍生物的方法。該方法采用的是一鍋法投料，將鎳-銨絡(luò)合物、原料、有機(jī)堿加入到有機(jī)溶劑中，在氬氣保護(hù)下進(jìn)行光照反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后回收鎳-銨絡(luò)合物并分離純化產(chǎn)物，得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工藝路線(xiàn)見(jiàn)Scheme 12。

Scheme 12

該方法合成路線(xiàn)較短，并且避免了三氯氧磷的使用，使用了一種廉價(jià)、穩(wěn)定、易于運(yùn)輸和保存的儲(chǔ)胺試劑鎳-銨絡(luò)合物的體系，避免了復(fù)雜配體以及無(wú)機(jī)堿的使用，并且鎳-胺絡(luò)合物以88%的產(chǎn)率回收再利用仍然保持高效率，具有較好的應(yīng)用前景。但起始原料成本較高，在一定程度上限制了其應(yīng)用。

2 總結(jié)

（1）4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶現(xiàn)有合成路線(xiàn)中，氰乙酸乙酯法工藝成熟穩(wěn)定，為目前工業(yè)化生產(chǎn)的主流方法。

（2）最有研究?jī)r(jià)值的是甲基化法。4-氨基-2,6-二羥基嘧啶不經(jīng)過(guò)三氯氧磷氯化直接用碳酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，將原先的三步反應(yīng)縮短為兩步反應(yīng)，既減少了反應(yīng)步驟降低生產(chǎn)成本，又不會(huì)產(chǎn)生大量難以處理的含磷廢水，具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。該方法目前工業(yè)化受限的主要原因是收率不高，用碳酸二甲酯收率只有30%，如能提高該反應(yīng)收率，此路線(xiàn)具有綠色環(huán)保工業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。