編譯 馮婷婷 崔澤林

如果你詢問癌癥研究人員，這十年的突破性治療是什么，他們會(huì)告訴你CAR-T摘得桂冠。

這種療法通過基因工程技術(shù)改造了人體自身的免疫細(xì)胞，將它們變成追捕腫瘤細(xì)胞的“超級士兵”。多種CAR-T療法以驚人的速度被FDA批準(zhǔn)用于治療之前無法治愈的血液腫瘤。截至目前，已經(jīng)有超過15 000名患者接受了這種治療。

對于CAR-T之父、賓夕法尼亞大學(xué)教授卡爾 ? 朱恩（Carl June）博士來說，我們只是觸及了CAR-T的冰山一角。朱恩團(tuán)隊(duì)規(guī)劃了CAR-T治療前行的方向，2023年7月26日發(fā)表在《自然》雜志“觀點(diǎn)”欄目。

從根本上講，CAR-T療法利用了T細(xì)胞的自然殺傷本能，并將其引導(dǎo)到特定的目標(biāo)——如血液腫瘤細(xì)胞。通過基因工程技術(shù)優(yōu)化改造，CAR-T療法可以解決人類面臨的突出醫(yī)學(xué)難題：自身免疫性疾病、哮喘和由肌肉日益硬化引起的心臟、肝臟和腎臟疾病等。

更有趣的是，CAR-T可能有助于清除年齡相關(guān)疾病的衰老的“僵尸”細(xì)胞，或者對抗艾滋病毒以及其他病毒性感染。

“我們才剛剛意識(shí)到這種活藥物的全部潛力?！鄙鲜鲎髡邆?nèi)缡钦f。

什么是CAR-T？

CAR-T是指“嵌合抗原受體T細(xì)胞療法”。我喜歡把它想象成一個(gè)在美國流行的帶有即插即用部件的“薯頭先生”玩具。

最核心的“薯頭”是免疫T細(xì)胞，它通常會(huì)檢查我們的身體，尋找并消滅腫瘤或感染等入侵者。加上腫瘤嵌合抗原受體CAR的“部件”：由基因工程修飾的蛋白質(zhì)“鉤”，可以準(zhǔn)確抓住異常細(xì)胞上的特定蛋白質(zhì)。

CAR-T最初是為治療艾滋病而研發(fā)的，效果平平，但它卻因治療血液腫瘤而聲名鵲起。通常情況是這樣處理的：將患者的T細(xì)胞從血液中分離出來，在實(shí)驗(yàn)室，技術(shù)人員通過基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR；把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞通過靜脈回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，“超級戰(zhàn)士”可以避開腫瘤細(xì)胞的防御，單個(gè)基因工程細(xì)胞就能殺死數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)癌細(xì)胞。

如作者們所說，CAR-T是真正意義上的“治療的新支柱”。那么，在其他與T細(xì)胞相關(guān)的疾病中，這種療法可以應(yīng)用嗎？

堅(jiān)實(shí)的斗爭

將CAR-T療法拓展到血液腫瘤之外的第一步是針對實(shí)體瘤——比如胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。遺憾的是，到目前為止，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的結(jié)果“很大程度上令人失望”。

但是，從這些失敗中，我們也學(xué)到了很多。與血液腫瘤不同，實(shí)體腫瘤存在局部的生物“堡壘”，釋放出化學(xué)物質(zhì)來阻止T細(xì)胞，并抑制它們的殺傷活性。有助于該技術(shù)突破的一個(gè)想法是直接將CAR-T細(xì)胞注入腫瘤中；另一個(gè)方法是使用CRISPR技術(shù)通過添加或刪除某些基因來裝備CAR-T細(xì)胞，繼而逃避這些防御。

不幸的是，其他的障礙仍然存在。實(shí)體腫瘤通常由細(xì)胞混合物組成，每個(gè)細(xì)胞都有其獨(dú)特的表面蛋白指紋。這使得單個(gè)CAR-T設(shè)計(jì)很難獵捕所有癌細(xì)胞。一些被稱為抗原的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)也分布在正常細(xì)胞的表面，因而會(huì)造成間接傷害。

在進(jìn)行免疫治療的同時(shí)，很有可能引發(fā)免疫風(fēng)暴。在這一過程中，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)迅速大量擴(kuò)增，識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并釋放大量的效應(yīng)因子，高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，卻又使自身的免疫系統(tǒng)進(jìn)入危機(jī)模式——這種情況被稱為“細(xì)胞因子釋放綜合征”。最終的結(jié)果可能是毀滅性的，包括發(fā)熱、血壓驟降，甚至是多器官功能衰竭。

與任何其他治療藥物一樣，劑量是關(guān)鍵。避免免疫過度應(yīng)激的方法之一是使T細(xì)胞在有限的時(shí)間內(nèi)擴(kuò)增。一種變通方法是使用mRNA——基因的“翻譯器”，而不是將CAR直接加到細(xì)胞的遺傳密碼中使其永久地轉(zhuǎn)化為“超級戰(zhàn)士”。最終的結(jié)果是相似的，即細(xì)胞裝備上新的CAR蛋白而發(fā)揮作用。但與基因插入不同的是，mRNA分子呈現(xiàn)一個(gè)短暫的過渡狀態(tài)，這意味著CAR-T細(xì)胞可以擺脫其“超級戰(zhàn)士”的角色，回到正常的T細(xì)胞身份，進(jìn)而讓免疫系統(tǒng)歸于平靜。

膨脹的宇宙

實(shí)體癌癥很難被攻克，好在其他疾病的防御能力并不存在。例如，自身免疫性疾病、糖尿病、心肌硬化或“僵尸”細(xì)胞通常沒有保護(hù)性壁壘，這意味著CAR-T更容易進(jìn)入并保留它們的殺傷活性。與因突變能力而臭名昭著的癌癥不一樣的是，這些疾病通常有穩(wěn)定的基因圖譜，因此CARs可以保持其療效。

到目前為止，CAR-T在癌癥之外最有希望的應(yīng)用是治療自身免疫性疾病。

2022年，一項(xiàng)針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的小型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)迅速擴(kuò)增，緩解癥狀。

SLE是最常見的狼瘡類型。SLE是一種自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)攻擊自身組織。罪魁禍?zhǔn)拙谷皇橇硪环N被稱為B細(xì)胞的免疫細(xì)胞，它通常會(huì)產(chǎn)生抗體來抵御感染。在自身免疫性疾病中，B細(xì)胞誤將朋友當(dāng)成敵人，并將健康的組織——心臟、肺、腎臟標(biāo)記為攻擊的目標(biāo)。

CAR-T治療后，入組臨床試驗(yàn)的5名患者均不再依賴他們每天服用的免疫抑制劑。令人驚訝的是，他們的B細(xì)胞在幾個(gè)月后又恢復(fù)了，且沒有任何癥狀，也沒有對器官造成損傷。

在另一項(xiàng)概念驗(yàn)證中，一個(gè)團(tuán)隊(duì)使用CAR-T治療一位患有抗合成酶抗體綜合征的患者?？购铣擅缚贵w綜合征也是一種自身免疫性疾病，會(huì)破壞肺部和肌肉，并導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎。三個(gè)月后，患者的肌力有所好轉(zhuǎn)，肺部的炎癥也減少了。

科學(xué)家目前正在對患有嚴(yán)重哮喘的小鼠模型進(jìn)行CAR-T試驗(yàn)，這些細(xì)胞可以在治療后很長一段時(shí)間內(nèi)防止嚴(yán)重的哮喘發(fā)作。其他研究還包括治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥。

雖然很有前景，但目前CAR-T構(gòu)造并不能區(qū)分健康的或患病的B細(xì)胞。諸多努力還在優(yōu)化CA R的“鉤子”，以特異性識(shí)別那些有害的細(xì)胞。一項(xiàng)針對血友病（一種出血性疾?。┑男∈篌w內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，新的設(shè)計(jì)不影響正常B細(xì)胞。目前，該設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

荒野西部

這就是CAR-T真正具開拓性的地方。

以心臟纖維化為例，即心肌硬化，這可能發(fā)生在受傷、慢性疾病后或衰老期間，最終導(dǎo)致心力衰竭。治療方法很少。

2022年的一項(xiàng)研究證實(shí)了這一概念，在小鼠體內(nèi)使用mRNA直接重編程T細(xì)胞，單次注射后就能逆轉(zhuǎn)小鼠心臟中的疤痕組織。纖維化不僅僅發(fā)生在心臟，肝、腎、肺和肌肉也會(huì)出現(xiàn)類似的僵硬癥狀，這使它們成為CAR-T療法的理想目標(biāo)。

據(jù)作者介紹，“由于缺乏直接針對纖維化的治療方法，CAR-T細(xì)胞可能為治療此類疾病提供了一種有效的選擇方法”。

但也許CAR-T療法最勇于創(chuàng)新的作用是摧毀衰老的“僵尸”細(xì)胞。雖然這些細(xì)胞是活著的，但它們不能履行正常的職責(zé)，反而向周圍環(huán)境釋放大量的有毒分子。大量證據(jù)表明，使用化學(xué)物質(zhì)或基因工程的技術(shù)去除這些細(xì)胞可以延長壽命，但效果各不相同。

這是CAR-T可以提供幫助的地方。衰老細(xì)胞有特定的抗原，使它們成為治療的完美目標(biāo)。一項(xiàng)治療患有肺癌和肝病的小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，去除“僵尸”細(xì)胞可以延長壽命。

結(jié)論是CAR-T細(xì)胞的應(yīng)用正在迅速擴(kuò)展到腫瘤以外的領(lǐng)域。但是，障礙仍然存在：這種療法非常昂貴，而且有引發(fā)免疫風(fēng)暴的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，我們還不知道這些細(xì)胞在體內(nèi)游走時(shí)，它們是會(huì)損害還是復(fù)原機(jī)體的正常組織。

于作者們而言，我們將進(jìn)入變革性治療的新篇章?！袄碚搼?yīng)用前景非常巨大，平臺(tái)也很強(qiáng)，我們才剛剛意識(shí)到這種活藥物治療的全部潛力”。