左婉曌 王清軒 楊 毅

睡眠呼吸障礙性疾病(OSA)作為一類高發(fā)疾病,其中以阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)最為常見[1],主要由上氣道狹窄和呼吸控制功能失調(diào)而造成。OSAS患者反復發(fā)作的上氣道阻塞,會出現(xiàn)間歇性低氧,胸腔內(nèi)壓力波動增加,中醫(yī)屬“鼾癥”范疇。失治誤治的OSAS極易合并神經(jīng)、呼吸、心血管等系統(tǒng)疾病,少數(shù)甚者有夜間猝死的風險[2]同時合并了低通氣的癥狀則稱為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS),二者同樣屬于呼吸事件。

根據(jù)美國ResMed科學中心的一項研究[3]發(fā)現(xiàn)全球大約有13億成年人患有OSA,而中國受其影響最甚。在中國,頸椎病、高血壓病、高脂血癥均是OSA發(fā)生的危險因素,并導致OSA病情進展。但受到患者對OSA認知程度低、經(jīng)濟負擔重等影響,造成診斷率偏低。目前,西醫(yī)治療以持續(xù)氣道正壓通氣、手術(shù)、口腔治矯器、減肥為主,通過腸道菌群、骨代謝等指標的調(diào)節(jié)來作用于疾病。近年來,由于單純西醫(yī)治療帶來的依從性差等問題,中醫(yī)藥在OSAS及合并多種疾病的治療過程中發(fā)揮了獨特優(yōu)勢。本文對中醫(yī)藥治療OSAS和OSAHS的文獻進行歸納和總結(jié),對該疾病的深入研究和推廣應用提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準OSA或OSAHS的中醫(yī)藥臨床療效或試驗研究,包括合并其他疾病的文獻;干預措施以中醫(yī)藥為主,包含中藥復方、小方、中成藥、代茶飲、膏貼等與中醫(yī)藥作用相關的治療方法。

1.2 排除標準經(jīng)驗總結(jié)、理論探討、研究方案、綜述、摘要等研究類型文獻;動物實驗、藥理學等非治療性的文獻;系統(tǒng)評價及Meta分析;重復檢出的文獻或重復發(fā)表的臨床研究。

1.3 研究方法在國內(nèi)的中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中,以“阻塞性睡眠呼吸暫?！薄镑Y”為主題詞,“中藥”“驗方”“小方”為關鍵詞進行檢索。在對國外Pub Med、Web of science數(shù)據(jù)庫檢索時,以“OSAS”或“OSAHS”為主題詞檢索,并搭配Chinese herb, botanicals制定檢索策略。檢索時間為2010年1月—2022年11月。將檢索的文獻依據(jù)納入和排除標準進行篩選整合,并通過瀏覽文獻標題和摘要內(nèi)容篩除重復或不符合要求的文獻。逐一閱讀全文后,將文獻信息按照標題、發(fā)表日期、對照方法、結(jié)局指標依次錄入Excel表中統(tǒng)一歸類,整理分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻分布根據(jù)上述檢索方法,共檢索到中文文獻209篇,英文文獻90篇。根據(jù)納入及排除標準逐一篩選,符合納入標準中英文文獻英文共86篇。歷年發(fā)表文獻數(shù)量及其類型,包括病例觀察15篇,隨機對照試驗65篇,非隨機對照試驗6篇。其中有5篇文獻使用了中醫(yī)藥配合針刺治療的方法。見圖1。

圖1 歷年發(fā)表文獻類型數(shù)量

2.2 中藥復方的選擇在納入的中醫(yī)復方治療OSAS的76篇文獻中,以經(jīng)方加減治療的有27篇:涉及二陳湯7篇,四物湯、滌痰湯、會厭逐瘀湯、血府逐瘀湯、半夏厚樸湯3篇,五苓散、平胃散、大柴胡湯、參苓白術(shù)散、補中益氣湯各2篇,溫膽湯、復聰湯、桂枝湯、導痰湯、養(yǎng)心湯、六君子湯、三子養(yǎng)親湯、普濟消毒飲、天麻鉤藤飲各1篇;其他驗方中以“鼾癥一號方”最為常用,余以化痰祛瘀類方為主,其次為健脾醒神類方,亦有行氣利水方、調(diào)肝益氣定悸方、益氣溫陽化痰方。

2.3 中藥的選擇在除去中藥組成不明的濃縮草藥顆粒等84篇文獻中,共使用186味中藥。使用頻率前20位的中藥見圖2。

圖2 中藥使用頻次

2.4 貼敷及針灸穴位的選擇在8篇涉及膏貼和針刺作為對照試驗或輔助治療的文獻中,共使用穴位59個。使用頻率大于3次的穴位見圖3。

圖3 穴位使用頻次

2.5 療效的評價指標針對OSA的評價指標主要依靠睡眠呼吸監(jiān)測、呼吸暫停低通氣指數(shù)等數(shù)據(jù)進行對比。部分研究加入了中醫(yī)證候積分和量表評價,其中23篇文獻采用了Epworth嗜睡評定量表,4篇文獻采用了匹茲堡睡眠質(zhì)量評分,3篇文獻采用了Calgary 睡眠呼吸暫停生活質(zhì)量指數(shù)量表,3篇健康SF-36量表評分和1篇魁北克睡眠問卷評分、1篇失眠嚴重程度指數(shù)量表、1篇蒙特利爾認知評估量表評分。而且,其中有9篇文獻采用了T淋巴細胞亞群、腫瘤壞死因子等免疫功能指標參與療效評價。另外,有4篇文獻記錄了輕微惡心、心率升高、貼敷部位出現(xiàn)皮膚局部紅癢等不良反應。

3 不同中醫(yī)藥療法

3.1 中醫(yī)復方外科手術(shù)對單純氣道阻塞性因素引起的OSAS有著明顯療效,但對臟器功能失調(diào)、呼吸中樞調(diào)節(jié)失常等因素引起的則治療效果欠佳。故臨床通過中藥多靶點、多通路的特點,聯(lián)合手術(shù)治療來提高療效,促進術(shù)后恢復。廖貴華[4]對行低溫等離子舌根射頻消融術(shù)術(shù)后的OSAHS患者運用清咽化結(jié)湯以化痰祛瘀,治療后手術(shù)療效均有提高,并減輕了其伴隨癥狀,發(fā)揮中醫(yī)“整體觀念”的特點,調(diào)節(jié)機體各個系統(tǒng)功能。

OSAS會引發(fā)黏膜的水腫、肌肉組織的重塑,同時伴隨著氣道炎癥反應。而炎癥細胞的滲入,又會造成咽腔局部黏膜層傳入神經(jīng)的感知功能減退和咽部肌肉的去神經(jīng)化。二者相互影響,加快疾病的進展。故許多醫(yī)者采用中藥復方來調(diào)節(jié)氧化應激、炎癥指標,謹防疾病的惡化。多位學者以中藥湯劑治療各個年齡階段的OSAHS患者,觀察其對血清炎癥因子的影響,不同復方調(diào)節(jié)機制不盡相同[5-9]:谷青止鼾湯有擴血管、調(diào)脂、改善血管微循環(huán)的作用;復聰湯可調(diào)節(jié)患者核因子κB受體活化因子(RANKL)、破骨細胞抑制因子(OPG)水平;鼾證消組方能有效降低血清IL-18、HIF-1α水平;消鼾利氣方則以降低血漿纖維蛋白原(FIB)、C反應蛋白(CRP)水平來減輕氧化應激反應;加味滌痰湯利用中藥本身藥理效應降低氧化應激、炎癥反應。通過這些方式調(diào)節(jié)機體,進而達到延緩病情進展的目的,改善患者的精神狀況,提高其睡眠質(zhì)量。

中醫(yī)復方在治療OSAS合并其他疾病時同樣卓有成效。在合并心血管系統(tǒng)疾病時,OSAHS多引起夜間血壓升高,而利咽散結(jié)方尤善降低夜間血壓平滑指數(shù)[10]。佟喆等[11]也證實以中藥湯劑治療痰濕體質(zhì)阻塞型睡眠呼吸暫停合并高血壓患者確為治療效應而非安慰劑效應。在合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病時,王充等[12]以燥濕化痰的平胃散治療OSAHS間接性缺氧,其有降低缺氧誘導因子含量,改善腦白質(zhì)損傷,同時降低FIB含量以防止血栓形成的作用。在合并呼吸系統(tǒng)疾病時,蔣紫云等[13]采用加味半夏厚樸湯聯(lián)合西醫(yī)治療OSAHS合并慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者,發(fā)現(xiàn)中藥能通過調(diào)節(jié)HIF-1α信號水平,從而作用于ET-1、VEGF等指標,改善缺氧引起的炎癥反應及血管內(nèi)皮功能障礙,降低肺循環(huán)阻力,減輕右心負荷以緩解患者的臨床癥狀。在合并泌尿生殖系統(tǒng)疾病時,夏坤等[14]研究李光熙教授溫陽、益氣、化痰法治療OSAS合并慢性腎臟病患者,依據(jù)患者病勢緩急程度的不同,分期治療后痊愈,未見復發(fā)。另外,針藥聯(lián)合在OSAS合并缺血性腦卒中的治療中也安全有效,試驗說明中藥聯(lián)合針刺療效更為鞏固,更利于緩解臨床打鼾、疲乏等癥狀[15]。

聚類分析OSAS的中醫(yī)證候以痰瘀互結(jié)證最為常見[16]。嚴桂珍、王會仍教授都主張OSAHS的基本病機為脾虛濕困,痰瘀互結(jié),他們所創(chuàng)驗方鼾癥一號方、王氏止鼾湯廣泛應用于臨床[17,18]。故中醫(yī)復方無論是單獨運用,亦或聯(lián)合西藥、針灸治療OSAS術(shù)后恢復及其并發(fā)癥都獨具優(yōu)勢,可通過調(diào)節(jié)炎癥、氧化應激反應來控制疾病發(fā)展,對其常見證型的治療也經(jīng)驗頗豐。

3.2 小方仝小林院士認為小方的治療目標單一且明確,故常應用于疑難病初期、慢性病急性發(fā)作期以及病邪輕淺等適合短期內(nèi)治療的疾病,其對解決微觀辨證的指標,具有明確的導向,謂之靶方靶藥[19]。劉廣月等[20]對采用西瓜霜噴劑治療微波術(shù)后效果欠佳的患者予口服胡黃連、當歸和生甘草煎服的中藥湯劑。治療1周后,對比發(fā)現(xiàn)中藥湯劑組的壞死組織脫落時間、手術(shù)部位疼痛消失時間的差異均有統(tǒng)計學意義,取得理想的社會效益和經(jīng)濟效益。而且,小方對治療久病頑疾也卓有成效。王美秀運用驗方(青果、烏梅、山楂各6克),水煎服或烘干研末,用作咽喉部噴霧,每晚用藥半小時治療1例老年鼾癥[21]。本方斂肺生津,化痰散結(jié)利咽,治療后患者睡眠時打鼾次數(shù)減輕,并由此引發(fā)的伴隨癥狀如口干、舌燥等也明顯緩解。

3.3 中成藥中成藥指按一定的配方將中藥加工或提取制成具有一定規(guī)格,可直接服用的一類藥品,有著療效確切、攜帶方便等長處。單琳等[22]使用持續(xù)氣道正壓聯(lián)合鮮竹瀝口服液、清咽滴丸及冰蛹通脈含片對OSAHS患者治療后,觀察組治療有效率達到90%,呼出氣冷凝液中IL-6、TNF-α的含量均較治療前明顯降低。而二陳解鼾顆?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)血清炎癥指標水平起到抗炎和抗氧化作用,且有著調(diào)節(jié)血脂代謝、調(diào)節(jié)免疫功能等功用[23]。楊珺超等[24]針對痰濕型OSAHS患者進行隨機對照試驗,治療組以二陳解鼾顆粒治療后除了ESS量表、生存質(zhì)量評分較前明顯改善之外,對血脂、身體質(zhì)量指數(shù)、血黏度都起到了積極的影響。

3.4 代茶飲張晶[25]運用王強教授所擬具有清熱化痰,活血散結(jié)功效的利咽散結(jié)藥茶來治療OSAHS患者,將收集的70例患者隨機分為對照組、治療組。連續(xù)服用利咽散結(jié)藥茶4周后,觀察療效發(fā)現(xiàn)其能夠通過改善患者上氣道局部黏膜充血水腫、調(diào)節(jié)血清炎癥指標來改善氣道黏膜折疊、咽喉部狹窄阻塞,使其夜間打鼾、記憶力下降等癥狀得到緩解。同時,因代茶飲服用簡便,節(jié)約藥材,可解決中醫(yī)藥治療過程中患者依從性差等弊端,值得在臨床進一步推廣。

3.5 穴位貼敷貼敷療法是中醫(yī)常見的外治法之一,它通過將中藥研末調(diào)制成膏狀敷貼于所需的穴位或患部使其藥力直達病所,循經(jīng)入里,以調(diào)臟腑氣血陰陽來治愈疾病。張麗秀等[26]依據(jù)培土生金,活血通絡的原則,研制出止鼾膏,研究表明治療組除了在中醫(yī)證候和多導睡眠監(jiān)測方面均有明顯的改善外,較減肥等基礎治療效果更為顯著,并且操作簡便,適宜推廣。李戰(zhàn)煒[27]以針灸作為對照組來對比中藥“三九”貼治療OSAHS的優(yōu)劣,結(jié)果表明研究組有效率優(yōu)于對照組,充分發(fā)揮了中醫(yī)治未病的理論優(yōu)勢。

4 討論

鼾癥是指睡眠中出現(xiàn)鼾聲、氣息往來艱澀, 伴有呼吸時有停止為主要癥狀的一種疾病。《諸病源候論》中首次將“鼾癥”作為一個獨立病證,并闡述其發(fā)病主要與“氣不和”“氣血失調(diào)”相關,強調(diào)其發(fā)生與肥胖有著密切關聯(lián)[28]。該病的發(fā)生當責之于肺。肺金受邪,金不行則火趁虛而入,木升發(fā)無制。木火亢盛,神魂不安,以致睡眠障礙。肺受邪,必影響脾土,脾肺受困,則氣血生化無源,水液輸布不行則故會出現(xiàn)氣不足,水液與血內(nèi)停之象,進而發(fā)展為氣虛、痰濁凝聚、瘀血內(nèi)結(jié)之證。有關體質(zhì)類型研究也表明,痰濕質(zhì)、氣虛質(zhì)是OSAS易感人群的主要類型[29]?？傊?中醫(yī)學認為鼾癥病機主要在于本虛標實,本虛可從上中下三焦或肺、脾、腎三臟而論,標實則多見痰熱濕瘀濁互結(jié)[30]。

現(xiàn)代醫(yī)學對OSAS診斷明確,也有著如無創(chuàng)通氣、外科手術(shù)等對癥治療的方式,但鑒于單純西醫(yī)療法引發(fā)的不良反應多、癥狀緩解不及時等問題,中醫(yī)藥在OSAS的聯(lián)合或輔助治療方面頗具優(yōu)勢。根據(jù)文獻研究發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)頻次排在前20的中藥中,以化痰祛濕、活血通絡、暢通氣機功效為主。中藥運用的方式多種多樣,常以二陳湯、滌痰湯、血府逐瘀湯等湯劑加味以化痰散結(jié)、活血祛瘀利其咽,調(diào)節(jié)體質(zhì),改善呼吸道環(huán)境;亦有針對不同患者體質(zhì)而辨證施治,如行氣利水、補氣升陽、調(diào)和營衛(wèi)等。由于針對性作用明顯、符合用藥方便的需求而推廣的二陳解鼾顆粒、清咽滴丸等中成藥,在治療OSAS時能降低血黏度,改善免疫功能以提高患者睡眠質(zhì)量。除了復方等療效明確的中藥制劑,有筆者通過小方、秘方輔助治療OSAS術(shù)后恢復或久病失治而成的頑疾,發(fā)揮其靶向性的特點,作用于人體多個系統(tǒng),療效顯著。至于外治療法中的刺灸之法,在通常選取的穴位中,主以通任督、理氣化痰、滋補肝腎。同時,對于一些無法自主服藥、依從性差或焦慮情緒的患者,如穴位貼敷、代茶飲等特殊制劑的中藥往往是一個明智的選擇,值得在臨床推廣。