羅衛(wèi)平 楊 楠 鐘 原 孫春梅 張志強(qiáng) 趙明華 陸小茶 楊小燕 朱小蓮

重癥肌無力病位在神經(jīng)肌肉接頭,病性屬于自身免疫性疾病,由抗體介導(dǎo)、淋巴細(xì)胞及補(bǔ)體參與。大部分情況下由抗乙酰膽堿抗體介導(dǎo),在少數(shù)情況下,可為抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白抗體4抗體介導(dǎo)[1]。此病是神經(jīng)內(nèi)科的疑難疾病,以雙眼瞼下垂,甚至四肢乏力為主要表現(xiàn),嚴(yán)重者會(huì)影響呼吸肌導(dǎo)致呼吸麻痹甚至呼吸驟停,危及患者生命。臨床尚無根治方法,目前重癥肌無力西醫(yī)治療方法主要包括減少乙酰膽堿破壞的膽堿酯酶抑制劑、作用于免疫反應(yīng)多個(gè)靶點(diǎn)的免疫抑制劑、結(jié)合血中抗原的人免疫球蛋白、清除血中抗原抗體免疫復(fù)合物的血漿置換、切除過度增生的胸腺或者胸腺瘤。除此之外沒有更好的治療手段,近些年,應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療,取得了滿意效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年—2021年在中山市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院以及門診就診的患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組,其中治療組30例,男11例,女19例;年齡24～67歲,平均41.22歲;病程1～12個(gè)月,平均11.68個(gè)月;MGFA分型法I型6例,Ⅱa型11例,Ⅱb型7例,Ⅲa 2例, Ⅲb 2例, Ⅳa1例, Ⅳb 1例。對(duì)照組30例,男12例,女18例;年齡28～65歲,平均45.16歲;病程5～18個(gè)月,平均13.46個(gè)月;MGFA分型法Ⅰ型5例,Ⅱa型12例,Ⅱb型6例,Ⅲa 3例, Ⅲb 2例, IVa 1例, Ⅳb 1例。研究已通過院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)①臨床特征:全身的骨骼肌均可受累,以眼外肌受累最常見,表現(xiàn)為波動(dòng)性和易疲勞性的肌無力,朝輕暮重;②藥理學(xué)特征:肌肉注射甲基硫酸新斯的明1～1.5 mg后加阿托品0.5 mg,選取肌無力癥狀最明顯的肌群,每小時(shí)內(nèi)每隔 10 min參照重癥肌無力的臨床絕對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2],記錄注射前后差值,相對(duì)評(píng)分≤25%為陰性, 25%～60%為可疑陽性,≥60%為陽性;③電生理學(xué)特征:采用低頻(2～3 Hz)重復(fù)電刺激,復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅衰減 10% 以上為陽性(以第4波或第5波與第1波的波幅比值比較);④血清學(xué)特征:可檢測到乙酰膽堿受體抗體 (AChRAb),抗肌肉特異性酪氨酸激酶MUSK抗體、抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP 4)抗體。

MG分型標(biāo)準(zhǔn)采用美國重癥肌無力基金會(huì)分型MGFA分型[3]:Ⅰ型:單純眼肌型;Ⅱ型:輕度眼外肌以外肌肉受累,可同時(shí)伴有眼肌受累(Ⅱ a型:輕度四肢或軀干部肌肉受累;Ⅱb型:咽喉肌呼吸肌輕度受累);Ⅲ 型:中等程度的眼外肌以外肌肉受累(Ⅲa:中度四肢或軀干部肌肉受累,Ⅲb:咽喉肌呼吸肌中度受累);Ⅳ型:嚴(yán)重程度的眼外肌以外肌肉受累(Ⅳa:嚴(yán)重四肢或軀干部肌肉受累,Ⅳb:嚴(yán)重咽喉肌呼吸肌受累);Ⅴ型:氣管插管用或不用呼吸肌。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合重癥肌無力的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②符合MG分型標(biāo)準(zhǔn); ③血清抗體陽性;④肌電圖檢查陽性;⑤符合中醫(yī)痿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及辨證為脾胃氣虛者;⑥年齡為24～68歲;⑦簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①正在使用免疫抑制劑;②使用血漿置換或免疫球蛋白停藥時(shí)間<2個(gè)月;③肝腎功能不正常;④有其他自身免疫疾病;⑤妊娠試驗(yàn)陽性或哺乳期婦女;⑥計(jì)劃近期內(nèi)生育的男女;⑦器質(zhì)性心臟病或心律失常;⑧其他原因引起的肌無力綜合征(比如副腫瘤綜合征);⑨嚴(yán)重精神障礙不能配合治療。

1.5 治療方法對(duì)照組給予溴吡斯的明(廠家:上海中西三維藥業(yè)有限公司;規(guī)格:60 mg;批號(hào):H31020667)聯(lián)合醋酸潑尼松(廠家:名天津利生只要股份有限公司;規(guī)格:5 mg;批號(hào):H12020123)。口服溴吡斯的明片,60 mg/片,每天3次;強(qiáng)的松片,5 mg/片,0.5～1 mg/kg 起始,每天1次,癥狀緩解后,維持 4周。每2周減5 mg減至20 mg,每1個(gè)月減5 mg,減至隔日最小維持劑量。一旦出現(xiàn)肌無力危象或者膽堿能危象,采用西醫(yī)搶救治療。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服高劑量黃芪加味補(bǔ)中益氣湯(黃芪120 g,人參10 g,當(dāng)歸10 g,陳皮5 g,升麻10 g,柴胡10 g,白術(shù)10 g,甘草5 g,茯苓15 g,澤瀉15 g)水煎服,每日1劑,分早晚2次服用。4周為1個(gè)療程,均治療6個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)中醫(yī)證候參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》[5],評(píng)分參考《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]。按照主癥(胞瞼下垂,朝輕暮重,肢體痿軟,咽下困難)參照重癥肌無力絕對(duì)評(píng)分法中癥狀評(píng)分,次癥(少氣懶言,納差便溏,面色萎黃)進(jìn)行評(píng)分,每個(gè)癥狀分別予以:無計(jì)0分;輕度計(jì)1分;中度計(jì)2分;重度計(jì)3分;舌苔、脈象,不計(jì)分。評(píng)分越高提示癥狀越嚴(yán)重。MGFA評(píng)分:采用美國重癥肌無力基金會(huì)(MGFA)疾病嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)量表[7],包括左右眼側(cè)視出現(xiàn)復(fù)視、上視出現(xiàn)眼瞼下垂、眼瞼閉合、吞咽 100 ml水(觀察吞咽障礙)、數(shù)數(shù) 1～50 (觀察構(gòu)音障礙)、坐位左右上肢抬起 90°持續(xù)時(shí)間(上肢疲勞試驗(yàn)))、肺活量占預(yù)計(jì)值(觀察呼吸功能)、左右手握力、平臥位抬頭 45°的時(shí)間(頸肌疲勞試驗(yàn))、平臥位左右下肢抬起 45°時(shí)間(下肢疲勞試驗(yàn))等,分為正常0分,輕度1分,中度2分,重度3分,得分越高,提示患者癥狀越嚴(yán)重。日常生活量表:包括 8 項(xiàng)內(nèi)容(說話,咀嚼,吞咽,呼吸,刷牙和梳頭,從椅子上站起,視物成雙,瞼下垂),最高分為 24 分,評(píng)分越高提示生活質(zhì)量越差[8]。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)以許賢豪[2]研究的重癥肌無力絕對(duì)和相對(duì)評(píng)分法(ARS-MG)作為參考,絕對(duì)評(píng)分包括上瞼無力疲勞試驗(yàn)、眼球水平活動(dòng)、上下肢疲勞試驗(yàn)、面肌無力、咀嚼吞咽及呼吸肌功能評(píng)分,共60分。相對(duì)評(píng)分等于治療前后總分的差值與治療前總分比值:相對(duì)評(píng)分>90%提示藥物緩解(PR);相對(duì)評(píng)分介于 50%～89%提示最輕癥狀狀態(tài)(MMS);相對(duì)評(píng)分介于 25%～49%提示改善;相對(duì)評(píng)分不足 25%提示無變化。

1.8 安全性觀察記錄患者的不良反應(yīng),比如痤瘡、失眠、胃腸道反應(yīng)甚至上消化道出血、肥胖、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、是否合并感染。使用TESS不良反應(yīng)表進(jìn)行記錄及統(tǒng)計(jì),不良反應(yīng)程度分級(jí)。輕度:輕微的癥狀,不影響患者的正?；顒?dòng),不需處理及停藥。中度:癥狀影響患者的正常生活,需要停藥或處理。重度:癥狀嚴(yán)重,明顯的功能損害甚至危及患者生命,需立即停藥或緊急處理[9]。

2 結(jié)果

2.1 MGFA評(píng)分治療后2組患者M(jìn)GFA評(píng)分相比治療前均明顯降低,P<0.05;治療組患者M(jìn)GFA評(píng)分均明顯低于對(duì)照組,P<0.05。 見表 1。

表1 2組患者M(jìn)GFA評(píng)分比較 (分,

2.2 MG日常生活量表評(píng)分2組患者治療后MG日常生活量表評(píng)分比治療前明顯降低,P<0.05;治療組患者M(jìn)G日常生活量表評(píng)分明顯低于對(duì)照組,P<0.05。 見表 2。

表2 2組患者M(jìn)G日常生活量表評(píng)分比較 (分,

2.3 MG日常生活量表評(píng)分治療前后的中醫(yī)證候積分(胞瞼下垂、肢體痿軟、咽下困難、少氣懶言、納差便溏、面色萎黃)及總分比較,治療后2組患者的中醫(yī)證候積分比治療前均明顯降低,P<0.05;治療組患者的中醫(yī)證候積分均明顯低于對(duì)照組,P<0.05。見表3。

表3 2組患者中醫(yī)證候積分比較 (分,

表4 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.4 臨床療效治療后,治療組患者的治療總有效率均明顯高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 不良反應(yīng)高劑量黃芪加味補(bǔ)中益氣湯組,發(fā)生不良反應(yīng)的病例較少,并且發(fā)生感染的幾率更小。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)比較 (例,%)

3 討論

重癥肌無力主要臨床表現(xiàn)為四肢痿軟乏力,眼瞼下垂,復(fù)視或斜視,吞咽困難,飲水嗆咳,聲音嘶啞,甚至呼吸困難的一種疾病,屬于中醫(yī)“痿病”范疇,根據(jù)相應(yīng)的臨床癥狀對(duì)應(yīng)相應(yīng)的病證,比如上臉下垂,屬中醫(yī)“瞼廢、睢目、上胞下垂”;出現(xiàn)復(fù)視或斜視者,屬中醫(yī)“視歧”;全身肌無力出現(xiàn)頸軟、抬頭無力者,屬中醫(yī)“頭傾”;出現(xiàn)呼吸困難至呼吸肌麻痹屬中醫(yī)“大氣下陷”[10]。此病的病因、病機(jī)與脾臟虛損關(guān)系密切并累及他臟,由于重癥肌無力屬于免疫性疾病,所以西醫(yī)治療重癥肌無力的主要方法包括減少乙酰膽堿破壞的膽堿酯酶抑制劑、作用于免疫反應(yīng)多個(gè)靶點(diǎn)的免疫抑制劑、結(jié)合血中抗原的人免疫球蛋白、清除血中抗原抗體免疫復(fù)合物的血漿置換、切除過度增生的胸腺或者胸腺瘤?；诜肿蛹?xì)胞學(xué)的西醫(yī)治療優(yōu)勢是治療精準(zhǔn),靶目標(biāo)明確,但是缺點(diǎn)也是顯而易見的,容易導(dǎo)致免疫紊亂,甚至出現(xiàn)兩敗俱傷的局面。本研究結(jié)合科內(nèi)多年臨床用藥經(jīng)驗(yàn),針對(duì)脾胃氣虛型重癥肌無力,以調(diào)補(bǔ)脾胃,升陽舉陷祛濕化濁為治則,選取傳統(tǒng)名方補(bǔ)中益氣湯加減,方以黃芪為君藥,應(yīng)用重劑黃芪培補(bǔ)元?dú)?補(bǔ)中益氣,升舉陽氣;臣藥黨參、白術(shù)、炙甘草以健脾益氣;佐藥當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血;使藥升麻、柴胡以升陽舉陷;配以陳皮使全方補(bǔ)而不滯[11];長期用激素,容易水濕內(nèi)生加上化濁祛濕的茯苓、澤瀉。諸藥合用可以升陽舉陷,大補(bǔ)元?dú)?祛濕化濁。其中君藥黃芪甘溫純陽,其用有五:①補(bǔ)諸虛不足;②益元?dú)?③壯脾胃;④去肌熱;⑤排膿止痛,活血生血,內(nèi)托陰疽,為瘡家圣藥(《珍珠襄》)?，F(xiàn)代藥理研究黃芪大劑量具有抗自由基損傷作用,且劑量越大其效應(yīng)越強(qiáng),而小劑量則無抗自由基損傷作用[12],重癥肌無力病勢纏綿、病程漫長,以臟器虧虛為本。久虛不復(fù)而致?lián)p,屬于沉疴痼疾,不能用尋常劑量,下猛藥,用峻劑才能奏效[13]。虛損猶如溝壑,修復(fù)不易,故重用黃芪以補(bǔ)之[14]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中,對(duì)于重癥肌無力的黃芪劑量有很多研究。多數(shù)研究將黃芪劑量定在30～120 g,劑量越高則治療效果越理想[15]。有研究發(fā)現(xiàn),黃芪有調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能, 抑制AchR-Ab的產(chǎn)生, 從而減少對(duì)神經(jīng)肌肉接頭AchR的破壞[16]。選用大劑量黃芪加味補(bǔ)中益氣湯治療重癥肌無力。本文研究結(jié)果顯示, 治療后,患者的總有效率是95%,治療后日常生活量表評(píng)分、MGFA評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于治療前,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 證明采用加味補(bǔ)中益氣湯治療重癥肌無力可對(duì)患者的臨床癥狀進(jìn)行有效改善, 其中當(dāng)黃芪劑量為120 g時(shí)的治療總有效率為95%,療效顯著,說明大劑量黃芪加味補(bǔ)中益氣湯對(duì)重癥肌無力患者的治療效果明顯,可有效改善患者的生活狀態(tài), 提高患者的生活質(zhì)量。因此, 對(duì)于脾胃氣虛型重癥肌無力的患者采用大劑量加味補(bǔ)中益氣湯可以提高治療效果。本研究結(jié)果顯示加味補(bǔ)中益氣湯可顯著提高重癥肌無力患者的臨床總有效率和臨床治愈率,重癥肌無力患者的臨床絕對(duì)評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分,加味補(bǔ)中益氣湯聯(lián)用常規(guī)西藥治療重癥肌無力的不良事件發(fā)生率低,且安全性較好。這與補(bǔ)中益氣湯的Meta分析研究一致[17]?，F(xiàn)代藥理研究表明,重癥肌無力患者用補(bǔ)中氣湯治療后輔助性T 細(xì)胞降低,抑制性T細(xì)胞升高,CD4+/CD8+比值降低, 能抑制乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)的生成[18,19]。實(shí)驗(yàn)室研究也顯示,補(bǔ)中益氣湯治療重癥肌無力模型大鼠,大鼠的神經(jīng)肌肉接頭產(chǎn)生新生軸突,突觸小泡數(shù)量增加[20]。至于黃芪的劑量是否越大越好,120 g是否為最佳劑量,本研究未能給出答案,希望在以后的臨床中不斷摸索,結(jié)合抗體滴度,肌電圖等手段尋找最佳劑量。