王玥晴 田 虎

膽結(jié)石,包括發(fā)生在膽囊和膽管部位的結(jié)石,是消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病之一,尤以膽囊結(jié)石多為常見。多由膽汁成分異常、膽道運動功能失調(diào)共同作用所致,易受各種因素的影響而反復(fù)發(fā)作[1]。膽囊結(jié)石的典型癥狀為膽絞痛,只有少數(shù)人出現(xiàn)其他癥狀,常表現(xiàn)為急性膽囊炎或者慢性膽囊炎。由于膽囊結(jié)石的長期存在,反復(fù)發(fā)作的炎癥過程導(dǎo)致慢性結(jié)石性膽囊炎的出現(xiàn),臨床多表現(xiàn)為無癥狀、反復(fù)右上腹不適或腹痛[2]。中國膽結(jié)石的發(fā)病率在10%左右,不同地區(qū)、不同人群之間的發(fā)病率也各不相同,據(jù)一項覆蓋24個省市的調(diào)查顯示:20～29歲人群膽囊結(jié)石患病率為1.1%,30～39歲患病率為2.6%,40～49歲患病率為4.4%,50～59歲患病率為8.0%,60～69歲患病率為8.3%,70歲的患病率為11.2%,表明隨著人民生活水平的提高,不同年齡階段的飲食習(xí)慣也有所改變,中國慢性結(jié)石性膽囊炎的發(fā)病率隨年齡增長而呈上升趨勢[3]。目前,臨床上多以保守治療為主,多采取保肝利膽、抗菌消炎等對癥處理,但長期反復(fù)的使用抗菌藥物易產(chǎn)生耐藥性。而中醫(yī)藥的資源豐富、藥效理想、不良作用小等優(yōu)勢為中醫(yī)治療慢性結(jié)石性膽囊炎提供了廣闊的思路。本文對近年來國內(nèi)外相關(guān)研究進行檢索,對中藥復(fù)方及中成藥防治慢性結(jié)石性膽囊炎研究進行綜述,以期為后續(xù)基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 中醫(yī)對慢性結(jié)石性膽囊炎的認識

中醫(yī)學(xué)并無“膽石癥”病名,根據(jù)其臨床表現(xiàn),將膽囊結(jié)石、慢性結(jié)石性膽囊炎屬于“脅痛、膽脹”范疇,《靈樞·本輸》指出“肝之余氣,泄于膽,聚而成精”;《脈訣》曰:“肝之余氣,溢于膽而成精”。兩者均指出膽汁來源于肝臟,膽汁依賴肝的疏泄功能進行分泌和排泄,因此,此病病位在膽,與肝密切相關(guān)。其中關(guān)于膽石癥的論述最早見于《靈樞·脹論》:“膽脹者,脅下痛脹,口中苦,善太息”,由此可見,膽石癥的臨床表現(xiàn)多為右下腹脹滿疼痛及口苦、黃疸、發(fā)熱等[4]。多由外感濕熱、飲食失節(jié)、情志不順、勞傷體虛所致,基本病機為肝郁氣結(jié)、肝膽濕熱,常發(fā)為實證,治則以祛邪為主,治法為清熱利濕、疏肝利膽等;反復(fù)發(fā)作者可見脾虛、陰虛,治則以扶正為主,治法為健脾益氣、養(yǎng)陰柔肝等[5]。因人制宜、辨證論治是中醫(yī)藥治療最大的優(yōu)勢,且中醫(yī)藥可通過改善膽道環(huán)境、促進膽汁分泌排泄、減輕感染等途徑達到溶石、排石的作用[6]。

2 中藥復(fù)方治療慢性結(jié)石性膽囊炎

傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療強調(diào)理法方藥一以貫之,而方劑則是按照君臣佐使的配伍原則,在整體上對功能系統(tǒng)進行調(diào)節(jié),在慢性結(jié)石性膽囊炎的治療上具有多靶點、系統(tǒng)兼顧的優(yōu)勢。中醫(yī)經(jīng)方一般指出自張仲景《傷寒雜病論》的方劑[7],為中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)方法,具有“普、簡、效、廉”的特點,清代傷寒家柯韻伯言:“仲景之方,因癥而設(shè)……見此癥便與此方,是仲景活法”。隨著時代的發(fā)展,眾多醫(yī)家不再拘泥于經(jīng)方的辨證方法,而是根據(jù)藥物功效及膽石癥的臨床表現(xiàn)或現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)檢查自成一派[8]?，F(xiàn)代結(jié)合藥理研究,對中藥方劑治療慢性結(jié)石性膽囊炎的機制做出了詳細分析。見表1。

表1 對慢性結(jié)石性膽囊炎有防治作用的中藥復(fù)方

2.1 四逆散四逆散由柴胡、枳實、白芍、甘草組成,具有調(diào)和肝脾、疏散解郁之功,原用于治療陽郁厥逆證,現(xiàn)代常用作疏肝理脾的基礎(chǔ)方,廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、慢性胃炎、急慢性膽囊炎等[9]。柳麗夫等[10]通過使用四逆散加味對患者進行干預(yù)后,比較發(fā)現(xiàn)觀察組患者的超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)及白介素-6(IL-6)均低于對照組。徐建軍等[11]分析認為,膽囊收縮素(CCK)水平可以直接作用于膽囊平滑肌以調(diào)節(jié)膽囊和膽管運動,使膽汁順利排出,通過對比治療前后的理化指標可以發(fā)現(xiàn)四逆散可以提高血漿中的CCK水平,從而促進膽囊收縮,有利于結(jié)石的排出。應(yīng)用四逆散可使大鼠的膽汁流量提高3倍,而將柴胡、枳實、白芍、甘草的用藥比例調(diào)至5∶5∶1∶1時,膽汁流量將提高3.4倍[12]。

2.2 大柴胡湯大柴胡湯主要功效為和解少陽,主治少陽陽明合病。其對于膽固醇結(jié)石能明顯降低結(jié)石發(fā)生率、減少結(jié)石體積,同時還可以降低血清中的脂肪含量[13]。王素英等[14]發(fā)現(xiàn)大柴胡湯通過調(diào)控膽固醇-膽汁酸代謝通路的關(guān)鍵因子FXR、FGF15、FGFR4、CYP7A1 mRNA和蛋白表達水平以改善慢性膽囊炎濕熱證模型小鼠的結(jié)石情況、肝功能、膽汁成分、膽固醇-膽汁酸代謝異常及濕熱證候表現(xiàn)。與常規(guī)抗感染治療相比,術(shù)后5 d應(yīng)用大柴胡湯血清CRP、IL-6、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平均降低[15]。綜上,大柴胡湯的藥理作用可能與其利膽、保肝、調(diào)節(jié)胃腸道有關(guān)[16]。

2.3 小柴胡湯小柴胡湯是中醫(yī)學(xué)中和解少陽的代表方,常用于治療邪犯少陽,膽火循經(jīng)上炎[17,18]。馬俊等[19]重組人纖維細胞生長因子19(FGF19)發(fā)現(xiàn),小柴胡湯加減方促進膽汁酸分泌作用聯(lián)合抑制的代謝表達作用強于膽汁酸對FGF19分泌的促進作用。小柴胡湯對比口服熊去氧膽酸片的臨床研究發(fā)現(xiàn),觀察組患者的治療有效率明顯提高,臨床癥狀改善更明顯,膽囊壁厚度較對照組減小更明顯,且血清中總膽汁酸、膽紅素、總膽固醇水平下降更明顯,肝功能指標ALP、AST、TBIL、ALT水平均低于對照組[20]。因此,小柴胡湯治療慢性結(jié)石性膽囊炎的機制可能與利膽、降脂、抗感染、調(diào)節(jié)免疫功能等相關(guān)[21]。

2.4 茵陳蒿湯茵陳蒿湯具有清熱利濕退黃之功,為治療肝膽疾病的基礎(chǔ)方[22]。研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用茵陳蒿湯治療膽石癥,觀察組患者的白細胞和膽紅素均低于對照組,具有一定的排石作用[23]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能降低總膽固醇使膽汁脂質(zhì)正?；?升高總膽汗酸(TBA)以減少結(jié)石數(shù)量,其機制為通過肝X受體、膽固醇7-羥化酶(cyp7a1,cyp7b1)和hngcr途徑使LXR和HMGCR的mRNA表達有關(guān)[24]。同時還有研究表明茵陳蒿湯可顯著增加膽汁淤積大鼠UGT1A1、膽鹽輸出泵、MRP2、OATP1A4的表達[25]。

2.5 龍膽瀉肝湯龍膽瀉肝湯出自《醫(yī)方集解》,主要功效為清瀉肝膽實火、清利肝經(jīng)濕熱,其可降低殘石率及結(jié)石復(fù)發(fā)率, 改善患者膽囊壁厚度與膽囊收縮功能,有效降低患者膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平[26]。嚴尚學(xué)等[27]研究發(fā)現(xiàn)運用龍膽瀉肝顆粒十二指腸給藥可明顯增加大鼠的膽汁分泌量。藥理研究發(fā)現(xiàn)龍膽瀉肝丸顯著增加萘異硫氰酸酯 (ANIT)致膽汁淤積大鼠的膽汁分泌量,并降低肝損傷及膽管損傷的程度,有降低血清TBIL、DBIL水平的趨勢[28]。

3 中成藥治療慢性結(jié)石性膽囊炎

3.1 膽寧片膽寧片為徐長生教授的驗方,具有疏肝利膽、促進膽汁分泌、降低游離膽紅素含量、預(yù)防膽色素結(jié)石形成的作用[29]。研究發(fā)現(xiàn),槲皮素是膽寧片是最主要的有效成分,其通過促進膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化,促進體內(nèi)膽固醇外排,抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶的表達,進而降低總膽固醇及膽固醇脂的含量[30]。

3.2 膽舒膠囊膽舒膠囊的主要成分為薄荷素油,口服后可迅速吸收。其促進膽汁分泌的機制主要為上調(diào)參與膽汁酸合成的CYP7A1基因表達[31]。有研究發(fā)現(xiàn),膽舒膠囊中薄荷素油的主要成分為薄荷醇、薄荷酮、異薄荷酮、檸檬烯、長葉薄荷酮,具有促進膽汁分泌、增加總膽汁酸以及降低總膽固醇水平[32,33]。

3.3 其他相關(guān)研究表明,膽石利通片在膽石癥的治療過程中效果顯著,且未出現(xiàn)其他嚴重的不良反應(yīng),其主要機制可能是通過促進膽汁分泌、擴增膽酸池、降低總膽固醇水平以達到消炎、排石的作用[34]。消炎利膽膠囊由青皮、柴胡等多種中藥組成,可以通過降低膽汁中的膽固醇及膽紅素含量,達到利膽排石功效[35]。

4 小結(jié)

長期存在的膽囊結(jié)石導(dǎo)致了慢性結(jié)石性膽囊炎的發(fā)生[36],部分患者存在細菌感染情況,其發(fā)病基礎(chǔ)是膽囊管梗阻[37]。臨床上采用手術(shù)治療或保肝利膽、抗菌消炎等對癥處理,但長期反復(fù)的使用抗菌藥物易產(chǎn)生耐藥性。而中醫(yī)藥的資源豐富、藥效理想、不良作用小等優(yōu)勢為中醫(yī)治療慢性結(jié)石性膽囊炎提供了廣闊的思路。中藥復(fù)方和中成藥主要從降低膽固醇含量、增加總膽汁酸水平、收縮膽囊平滑肌、增強膽總管收縮、改善肝功能等多個方面發(fā)揮作用。但在藥理研究上,大多數(shù)研究仍局限于單一的靶點或單一的通路上,缺乏對不同靶點和信號通路之間協(xié)同作用的探討;同時臨床上使用的中藥復(fù)方及中成藥應(yīng)用眾多,如何在臨床中辨證應(yīng)用還需不斷總結(jié);并且目前相關(guān)臨床試驗數(shù)量較少、質(zhì)量較低,亟需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機對照研究進行醫(yī)學(xué)支持。因此,未來應(yīng)致力于通過研究相關(guān)中藥及復(fù)方的共通點,并且結(jié)合組學(xué)技術(shù),深入研究溶石排石中藥的相關(guān)靶點及其作用機制,為后續(xù)基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。