張 靜 李文靜 劉 軍

過敏性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)屬中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”范疇。近年來,AR的患病率顯著增加,影響著全球10%～20%的人口,已成為主要的呼吸道慢性炎癥性疾病[1],以陣發(fā)性噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等為主要臨床癥狀,臨床常用西藥治療包括糖皮質(zhì)激素、抗組胺類藥物、白三烯受體拮抗劑等。雖然西藥治療可以在一定程度上減輕癥狀,但易復(fù)發(fā),大量醫(yī)案和研究證實(shí)中醫(yī)藥可有效改善AR患者癥狀,減少復(fù)發(fā)次數(shù)。近幾年,有以現(xiàn)代文獻(xiàn)為來源,整理挖掘AR用藥規(guī)律的相關(guān)研究,但文獻(xiàn)中記錄的患者醫(yī)案診次信息有時缺乏完整性,個案和名醫(yī)醫(yī)案發(fā)表相對較少。古今醫(yī)案云平臺是中國中醫(yī)科學(xué)院研發(fā)的集醫(yī)案數(shù)據(jù)與方法于一體的中醫(yī)數(shù)據(jù)挖掘平臺,具有醫(yī)案收錄全、醫(yī)案信息完整和分析方法先進(jìn)等特點(diǎn)。筆者前期對平臺治療AR的醫(yī)案初步檢索發(fā)現(xiàn),很多醫(yī)家使用玉屏風(fēng)散、小柴胡湯、桂枝湯等具有中醫(yī)“和法”思想的方劑配伍。為進(jìn)一步探究AR的中醫(yī)用藥規(guī)律,總結(jié)古今醫(yī)家治療經(jīng)驗(yàn),本研究基于古今醫(yī)案云平臺收錄的現(xiàn)代醫(yī)案、古代醫(yī)案和名醫(yī)醫(yī)案,對治療AR的古今醫(yī)案用藥規(guī)律深入挖掘,以期為臨床組方和中藥復(fù)方開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案來源登錄古今醫(yī)案云平臺檢索界面,以“過敏性鼻炎”“變應(yīng)性鼻炎”以及“變異性鼻炎”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索,時間為2006年1月—2022年7月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①西醫(yī)疾病診斷明確為“過敏性鼻炎”“變應(yīng)性鼻炎”“變異性鼻炎”的醫(yī)案;②中醫(yī)疾病診斷明確為“鼻鼽”的醫(yī)案;③患者一般資料完整,包括姓名、年齡、診次、癥狀、舌苔、脈象、證型、治法治則、方劑信息。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①中藥處方組成記錄不完整;②以其他治療手段為主,如西藥、針灸等;③外用劑型;④重復(fù)出現(xiàn)的醫(yī)案。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立與規(guī)范依據(jù)上述納入排除標(biāo)準(zhǔn),檢索篩選出有效醫(yī)案,參照古今醫(yī)案云平臺(V 2.3.8)提供的Excel模板,將中醫(yī)證型、治法、方劑、處方組成等數(shù)據(jù)錄入表格,雙人復(fù)核無誤后導(dǎo)入并建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫。依據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[2]、《中藥學(xué)》[3]等對中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,如將“生黃芪”規(guī)范為“黃芪”,將“辛夷花”規(guī)范為“辛夷”,將“生姜片”規(guī)范為“生姜”。

1.5 數(shù)據(jù)分析挖掘利用古今醫(yī)案云平臺分析數(shù)據(jù)挖掘模塊,對標(biāo)準(zhǔn)化后的醫(yī)案處方進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、中藥屬性分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等。

2 結(jié)果

依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),從古今醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(V 2.3.8)中篩選出有效方劑222首。

2.1 中藥頻次統(tǒng)計(jì)納入研究的222首方劑中,包含中藥397種,將方劑中涉及的中藥按照頻次高低進(jìn)行排序,排名前6位的中藥依次為:辛夷(125次,56.31%)、防風(fēng)(122次,54.95%)、蒼耳子(91次,40.99%)、白芷(81次,36.49%)、甘草(79次,35.59%)、桂枝(79次,35.59%)。見表1。

2.2 中藥屬性統(tǒng)計(jì)對納入的全部藥物屬性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。發(fā)現(xiàn)222首中醫(yī)藥治療AR的醫(yī)案所用藥物中,藥性以溫性(898次,38%)、平性(451次,20%)最常見,藥味以辛味(1252次,37%)、甘味(1010次,30%)為主。歸經(jīng)以肺經(jīng)藥物(1488次,26%)最多,脾經(jīng)藥物(966次,17%)次之。四氣五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖見圖1～圖3。

圖1 四氣雷達(dá)圖

圖2 五味雷達(dá)圖

圖3 藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 中藥聚類分析使用云平臺數(shù)據(jù)挖掘分析模塊對藥物進(jìn)行聚類分析,篩選頻次≥37的前20味藥物,以距離≥11為界,共得到3組。第1組:黃芪、桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大棗。第2組:防風(fēng)、辛夷、蒼耳子。第3組:白芷、細(xì)辛、甘草、白術(shù)、茯苓、黃芩、柴胡、黨參、蟬蛻、烏梅、五味子;聚類分析橫向聚類圖見圖4。

圖4 方劑中頻次≥37的前20味中藥聚類分析圖

2.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析利用古今醫(yī)案云平臺(V 2.3.8)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析功能,對標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫中222個AR醫(yī)案進(jìn)行分析,設(shè)置邊權(quán)重為100,置信度0.7,得到核心方藥組成為:防風(fēng)、黃芪、白術(shù)、蒼耳子、辛夷、桂枝、白芍、白芷、細(xì)辛、蟬蛻、甘草。經(jīng)分析,核心處方基礎(chǔ)方為玉屏風(fēng)散,蒼耳子散和桂枝湯。見圖5。

圖5 中醫(yī)藥治療AR核心處方

3 討論

AR多歸屬到中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”的范疇,經(jīng)查閱古籍與現(xiàn)代論述了解到,其病因多認(rèn)為是稟賦異常,肺、脾、腎三臟虛損以及風(fēng)寒、異氣侵襲[4]。肺寒飲停證為最常見證型,其次為脾肺兩虛證與單獨(dú)的肺氣虛證及脾氣虛證[5]?？傊?該病發(fā)作受內(nèi)外因素綜合影響。急性發(fā)作期以驅(qū)邪為主,慢性恢復(fù)期以扶正固本為綱,以“驅(qū)邪-扶正-機(jī)體平衡”為治療目標(biāo),符合中醫(yī)“和法”的治療思路。

本文通過運(yùn)用古今醫(yī)案平臺軟件(V 2.3.8)對納入研究醫(yī)案的中藥頻次和屬性進(jìn)行分析得知,排名前6位的中藥依次為:辛夷、防風(fēng)、蒼耳子、白芷、甘草、桂枝。中藥使用頻次前20中發(fā)散風(fēng)寒藥共7味(辛夷、防風(fēng)、蒼耳子、白芷、桂枝、細(xì)辛、生姜)占35%;補(bǔ)益類藥共8味(黃芪、白術(shù)、大棗、黨參、白芍、防風(fēng)、甘草和炙甘草),占40%,其中甘草與炙甘草炮制方法不同,功效各有側(cè)重,故作為2個品種分別統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果與鼻鼽常見的肺氣虛寒,衛(wèi)氣不固病因病機(jī)基本一致,體現(xiàn)了驅(qū)邪扶正為治療AR的指導(dǎo)思想。

屬性分析顯示,中醫(yī)藥治療AR高頻藥物藥性以溫性藥為主,其次是平性,藥味以辛味、甘味藥為主,常見藥物組合為辛溫散寒藥加甘溫補(bǔ)益藥,體現(xiàn)了標(biāo)本兼治,標(biāo)以祛邪,本以補(bǔ)益和中的治療原則,通過調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài),減少AR復(fù)發(fā)次數(shù),可總結(jié)為扶正祛邪法治療鼻鼽的理念。該病多外感寒邪而發(fā)病,臨床表現(xiàn)為流清涕,為陽氣不足之寒象,溫能散寒,辛能行散,能通竅,故應(yīng)用辛溫藥以祛風(fēng)散寒,通鼻竅,調(diào)節(jié)氣機(jī)。甘能補(bǔ)益,能和緩,故應(yīng)用甘味藥扶正固本。有研究通過記錄心率變異率,發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)興奮多屬于寒證,AR患者副交感神經(jīng)過度興奮,則產(chǎn)生大量清涕,宜使用溫?zé)崴庍M(jìn)行治療[6]。熊培政等[7]研究認(rèn)為AR發(fā)病與TH1/TH2失衡有關(guān),益氣溫陽類藥物能夠通過抑制TH2細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄,糾正TH1/TH2細(xì)胞因子失衡。以上研究從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度為中醫(yī)使用辛甘溫類藥物治療AR提供了依據(jù)。

從中藥歸經(jīng)可以看出,使用的藥物多歸肺、脾經(jīng)。肺主一身之氣,肺開竅于鼻,肺氣不足時,易感受風(fēng)寒外邪,出現(xiàn)鼻部癥狀。脾為氣血生化之源,脾肺兩臟母子相生,根據(jù)虛則補(bǔ)其母的原則,通過培土能夠達(dá)到生金的作用。有學(xué)者對培土生金方藥對比H1抗組胺藥治療AR做了Meta分析研究,認(rèn)為與口服H1抗組胺藥相比,培土生金藥方治療AR可提高總有效率,降低復(fù)發(fā)率,安全性更高,其主要通過降低血清IL-6和IL-8水平緩解癥狀[8]。由此可知,治療AR應(yīng)著重溫肺散寒,調(diào)理脾胃。

聚類分析結(jié)果可知,第一類藥物包含黃芪、桂枝、白芍、炙甘草、生姜和大棗,主要是調(diào)和營衛(wèi),扶正固表,除黃芪外,其他藥味組成經(jīng)典方桂枝湯。AR與機(jī)體免疫失衡有關(guān),而補(bǔ)益調(diào)和類中藥與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)關(guān)系密切。桂枝湯中的藥對桂枝-白芍,有研究證實(shí)可調(diào)和營衛(wèi),減少促炎細(xì)胞中的TNF-α、IL-1,IL-6從而起到免疫調(diào)節(jié)的作用[9]。藥對生姜-大棗可以固護(hù)脾氣,起到扶正的作用。黃芪內(nèi)補(bǔ)脾肺之氣,外可固表止汗,為玉屏風(fēng)散的君藥,由此可知,第1類藥物具有補(bǔ)益調(diào)和、扶正固本的功效,可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡,減少AR復(fù)發(fā)。第2類藥物包含防風(fēng)、辛夷和蒼耳子,主行發(fā)表散寒,宣通鼻竅,其中藥對辛夷-蒼耳子能通過降低炎癥組織毛細(xì)血管的通透性,抑制AR患者持續(xù)清涕的癥狀[10]。第3組藥物包含白芷、細(xì)辛、甘草、白術(shù)、茯苓、黃芩、柴胡、黨參、蟬蛻、烏梅和五味子,主以補(bǔ)脾益肺、調(diào)肝舒脾、調(diào)暢氣機(jī),其中藥對柴胡-黃芩是小柴胡湯的核心藥味,調(diào)肝舒脾,和解表里,調(diào)節(jié)一身之氣[11],氣機(jī)失調(diào)會導(dǎo)致清陽不升,濁氣不降,出現(xiàn)頭疼、流濁涕的癥狀,該藥對能夠改善以上癥狀,同時AR具有間歇發(fā)作的特點(diǎn),這與柴胡-黃芩治療往來寒熱的特性一致[12]。五味子-烏梅斂養(yǎng)肺氣,使散中有收,散寒而不傷正。故分組結(jié)果顯示治療AR主要以散寒通鼻竅、補(bǔ)脾益肺固本為主,輔以調(diào)暢氣機(jī),斂養(yǎng)肺氣。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到核心方藥組成為:防風(fēng)、黃芪、白術(shù)、蒼耳子、辛夷、桂枝、白芍、白芷、細(xì)辛、蟬蛻、甘草,對應(yīng)的經(jīng)方為玉屏風(fēng)散、蒼耳子散和桂枝湯。玉屏風(fēng)散和桂枝湯均為中醫(yī)“和法”代表方劑,玉屏風(fēng)散出自《丹溪心法》,為益氣固衛(wèi)與扶正驅(qū)邪的經(jīng)典名方,有研究證實(shí),玉屏風(fēng)散對卵清蛋白誘導(dǎo)的AR具有改善作用,可能通過調(diào)節(jié)Th2/Treg平衡等機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng),從而減少AR復(fù)發(fā)[13]。桂枝湯來源于《傷寒雜病論》,調(diào)和營衛(wèi)和陰陽,很多AR的患者發(fā)作具有時間規(guī)律性,晨起和睡時嚴(yán)重,表現(xiàn)出正氣不足,陰不入陽,陰陽不和的癥狀[14],此時加用桂枝湯,采用益氣固衛(wèi)的治療方法,能夠糾正發(fā)病規(guī)律,改善癥狀。而且現(xiàn)代研究證實(shí)桂枝湯對機(jī)體黏膜免疫起到雙向調(diào)節(jié)作用[15,16],印證了治療AR加用桂枝湯能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,抵御外邪。蒼耳子散出自《濟(jì)生方》,是宣通鼻竅的名方,主以祛風(fēng)散邪。由此可見,治療AR可采用以上三首經(jīng)典名方為基礎(chǔ),加用發(fā)散風(fēng)寒的藥味,能夠攻補(bǔ)兼施,扶正祛邪,通過調(diào)節(jié)陰陽和營衛(wèi),達(dá)到機(jī)體平衡,使外邪難以侵襲,減少復(fù)發(fā)。

綜上所述,古今醫(yī)案云平臺(V 2.5.8)2006年1月—2022年7月222診次中使用中醫(yī)藥在臨床上治療AR注重攻補(bǔ)兼施,扶正祛邪,諸藥配伍遵循“散寒通鼻竅以治標(biāo)、補(bǔ)脾益肺暢氣機(jī)以治本”的治療原則,在強(qiáng)調(diào)急性期祛六淫邪氣的基礎(chǔ)上,要注重使用固護(hù)脾胃,補(bǔ)肺益腎的藥調(diào)節(jié)機(jī)體營衛(wèi)和陰陽的平衡,從而達(dá)到祛除AR致病因素的目的。中醫(yī)“和法”強(qiáng)調(diào)以補(bǔ)、調(diào)和糾偏的理念,使機(jī)體調(diào)整為平和的狀態(tài),以達(dá)到“正氣存內(nèi),邪不可干”的目的,這與本研究探索治療AR的用藥規(guī)律不謀而合,無論是藥物頻次、屬性分析、聚類分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析都充分印證了該理論,可為臨床用藥及中藥復(fù)方開發(fā)處方論證提供參考依據(jù)。但考慮到本研究醫(yī)案數(shù)量有限,研究結(jié)果可能存在一定偏差,后期會深入總結(jié)歸納古今醫(yī)案診治規(guī)律,針對本研究所得核心處方進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制探索和血清有效物質(zhì)基礎(chǔ)研究,拓展研究深度,擴(kuò)大數(shù)據(jù)量以轉(zhuǎn)化為有力的理論依據(jù)。