吳靜珠 吳宜華 劉志朝 陶 知 胡斌杰

蘇州市相城區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215155

胃腸功能紊亂又稱胃腸神經(jīng)官能癥，其具體發(fā)病機(jī)制尚未能完全明確，目前普遍認(rèn)為是由生物、心理、社會(huì)因素共同作用的，導(dǎo)致腸腦互動(dòng)異常，患者無器質(zhì)性病變，臨床表現(xiàn)為慢性或反復(fù)發(fā)作的胃腸道癥狀綜合征，常見包括功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)、功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)等[1]。隨著生活壓力的增加和飲食結(jié)構(gòu)的改變，目前本病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，調(diào)查顯示功能性消化不良患病率約為18%～45%，腸易激綜合征患病率約為7%～12%，其中女性多于男性，可能與女性更易受情緒困擾有關(guān)。胃腸功能紊亂綜合征發(fā)病與心理因素密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，功能性胃腸病患者相對(duì)于健康人群，其抑郁、焦慮發(fā)生率明顯增高，其焦慮、抑郁程度越高，胃腸道癥狀也隨之更明顯，增加治療難度，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和身心健康，二者之間存在正相關(guān)關(guān)系，臨床除積極對(duì)癥治療外，需配合心理治療、精神調(diào)節(jié)等，必要時(shí)予以抗焦慮抑郁藥物[2-3]。由此可見本病對(duì)身心健康均有一定影響，值得臨床關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為，胃腸功能紊亂與脾胃關(guān)系密切，而情志不暢又與肝主疏泄密不可分，故胃腸功能紊亂常合并焦慮、抑郁，故從肝脾同調(diào)角度入手，對(duì)本病的治療可獲得較好療效?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，本文綜述疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并焦慮抑郁的研究進(jìn)展，為后續(xù)開展臨床研究提供參考資料。

1 病因病機(jī)

胃腸功能紊亂與“郁證”雖為獨(dú)立疾病，但臨床常兼夾同現(xiàn)，肝與脾胃同居中焦，位置相鄰，經(jīng)絡(luò)相系，生理病理聯(lián)系緊密。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，可協(xié)同脾胃升降，促進(jìn)脾胃對(duì)水谷精微物質(zhì)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)功能正常發(fā)揮，如《血證論·臟腑病機(jī)論》記載“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，水谷乃化?！盵7]《素問·寶命全形論》云：“土得木而達(dá)。”[5]53皆明確指出脾胃運(yùn)化功能離不開肝木調(diào)達(dá)。此外，脾主升清，胃主降濁，肝氣疏泄正?？芍⑸?、胃降濁，將水谷精微輸布周身，同時(shí)疏利調(diào)暢，使穢濁得下，氣機(jī)得通。脾氣健旺，運(yùn)化正常，后天之本充足，方能氣血旺盛，肝體得以濡養(yǎng)，肝氣條達(dá)，肝主疏泄才能正常發(fā)揮[8]。

中醫(yī)學(xué)歷來重視情志因素與胃腸疾病之間的關(guān)系，如《臨證指南醫(yī)案》記載“肝為起病之源，胃為傳病之所”[9]，情志不暢，肝氣郁結(jié)，疏泄失職，乘脾犯胃，可導(dǎo)致胃腸疾病伴隨情志異常，圍繞肝脾不和，疏肝解郁法治療胃腸疾病可獲得較好療效[10]。肝能調(diào)節(jié)情志，調(diào)和氣血，疏肝解郁可緩解消化道不適帶來焦慮情緒，還能調(diào)暢氣機(jī)，疏肝利膽，有效調(diào)節(jié)膽汁排泄和胃酸分泌，促脾胃消化吸收，同時(shí)肝能調(diào)達(dá)氣機(jī)、調(diào)節(jié)氣機(jī)升降和血液分配，調(diào)節(jié)脾胃氣血運(yùn)行。

病理上，肝疏泄太過與不及影響脾胃升降，脾胃氣機(jī)壅滯亦妨礙肝氣布散，互相為病。若氣機(jī)郁滯，肝失疏泄，肝木克土，則可導(dǎo)致脾失健運(yùn)，臨床出現(xiàn)精神抑郁、胸悶、善太息、腸鳴泄瀉等肝脾不調(diào)的癥狀。若脾失健運(yùn)，亦可影響肝失疏泄的功能，出現(xiàn)情志不暢、暴躁、易怒等。如《金匱要略·藏府經(jīng)絡(luò)先后病脈證》記載：“夫肝之病，補(bǔ)用酸，助用焦苦，益用甘味之藥調(diào)之，酸入肝，焦苦入心，甘入脾……故實(shí)脾，則肝自愈?！盵11]

由此可見，胃腸功能紊亂與焦慮、抑郁在生理病理上聯(lián)系密切，這為疾病的治療提供了新的參考方向。胃腸功能紊亂病位雖在胃腸，但與肝、脾關(guān)系最為密切，若憂思惱怒，氣郁傷肝，肝氣橫逆，必然克脾犯胃，導(dǎo)致氣機(jī)壅滯，加重胃腸疾病癥狀?，F(xiàn)代生活節(jié)奏快、壓力大，臨床上肝胃不和型、肝氣郁滯型脾胃病越來越多見，而在不同證型中，肝胃不和型脾胃病患者合并焦慮、抑郁的比例較高，因此，挖掘疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，從肝論治，疏肝解郁、調(diào)暢情志對(duì)改善相關(guān)癥狀具有積極作用[12-13]。

2 臨床治療

《丹溪心法·六郁》中提出“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”[14]，郁是壅遏不暢或郁結(jié)不舒之意，丹溪認(rèn)為，“郁”為疾病發(fā)生的重要原因，可涉及氣、濕、痰、血、火、食六者，其基本病理改變?yōu)闅庋艚Y(jié)，尤以氣郁為關(guān)鍵，越鞠丸出自《丹溪心法》，由蒼術(shù)、川芎、香附、神曲、梔子等中藥材組成，主治“六郁”，組方藥物主要?dú)w肝、脾經(jīng)，共具有肝脾同調(diào)的功效，調(diào)肝脾氣機(jī)，現(xiàn)代研究[15-16]表明，越鞠丸在治療脾胃相關(guān)疾病和肝臟相關(guān)疾病兩方面均具有較好療效。

王萍等[17]將FD伴焦慮抑郁患者150例隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組各75例，對(duì)照組予以常規(guī)西藥治療，研究組加用越鞠丸聯(lián)合子午流注針法治療后，研究組獲益更多(P<0.05)，明確提出越鞠丸疏肝解郁治療FD伴焦慮抑郁可有效改善焦慮抑郁狀態(tài)和臨床癥狀，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清胃泌素，胃蛋白酶原Ⅰ，胃蛋白酶原Ⅱ等有關(guān)。周巧云[18]在加味越鞠丸原方基礎(chǔ)上加白芍、柴胡、合歡皮等治療情志相關(guān)功FD，患者在臨床總有效率、臨床癥狀等方面獲益明顯優(yōu)于單用西藥治療(P<0.05)，焦慮、抑郁明顯改善，遠(yuǎn)期療效更穩(wěn)定，但未對(duì)作用機(jī)制提出深入探討。鄒艷芳[19]探討疏肝解郁膠囊治療FD合并焦慮的效果，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊，總有效率達(dá)94.44%(P<0.05)，并可顯著下調(diào)SAS評(píng)分，改善臨床癥狀和不良情緒，認(rèn)為舒肝解郁膠囊可通過改善胃泌素、胃動(dòng)素水平發(fā)揮治療作用。同樣有研究[20]證實(shí)，在文拉法辛基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊治療胃腸功能紊亂伴抑郁癥，可進(jìn)一步提高臨床療效，改善癥狀，遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定，作用機(jī)制與降低炎性反應(yīng)有關(guān)。張相舉[21]將86例肝胃不和型FD患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各43例，觀察組采用健脾疏肝湯聯(lián)合西藥，結(jié)果觀察組總有效率更高(P<0.05)，胸脅脹滿、脘腹痞悶、噯氣、善太息等肝氣郁滯癥候評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，健脾疏肝湯可改善胃腸功能，舒緩不良情緒，其作用機(jī)制可能與改善胃動(dòng)素、胃泌素、血漿P物質(zhì)等有關(guān)。

IBS是胃腸功能紊亂常見類型，其中以便秘型腸易激綜合征(constipative irritable bowel syndrome，IBS-C)最為常見。鄧琳等[22]將60例IBS-C患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用疏肝解郁湯治療，藥用柴胡、香附、佛手、茯苓等，治療結(jié)束后，觀察組在臨床總有效率、不良情緒改善等方面獲益更佳(P<0.05)。徐浩東[23]探究調(diào)肝健脾理腸方的療效，并與雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、匹維溴銨等常規(guī)西藥治療比較，結(jié)果加用調(diào)肝健脾理腸方的患者總有效率明顯提高(P<0.05)；中醫(yī)證候積分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，調(diào)肝健脾理腸方可能通過調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)、血管活性腸肽(VIP)濃度發(fā)揮治療作用，而5-HT、VIP被認(rèn)為是聯(lián)系脾與腦之間的物質(zhì)基礎(chǔ)，在胃腸功能紊亂和焦慮抑郁中扮演重要角色，通過調(diào)節(jié)上述神經(jīng)遞質(zhì)可發(fā)揮改善患者焦慮抑郁狀態(tài)的作用[24]。田曉娟等[25]將109例伴抑郁癥的IBS患者分為治療組(匹維溴銨、疏肝解郁膠囊)50例和對(duì)照組(匹維溴銨)49例，治療后，治療組總有效率更高，HAMA評(píng)分更低，綜合療效更好。同樣有研究證實(shí)加用舒肝解郁膠囊治IBS合并抑郁癥的總有效率顯著高于單純西藥治療(P<0.05)，抑郁情緒改善更明顯，可提升治療效果，其作用機(jī)制與改善去甲狀腺素(NE)、多巴胺(DA)等神經(jīng)遞質(zhì)有明顯聯(lián)系[26]。一項(xiàng)研究[27]以具有疏肝解郁功能的自擬方劑—調(diào)氣清熱方治療肝郁氣滯型IBS-C，與乳果糖等西藥治療比較，患者在臨床總有效率、胃腸功能改善及不良情緒改善等方面更佳(P<0.05)，其作用機(jī)制與調(diào)控微生態(tài)及“腦—腸”軸有關(guān)。

FC以腸道動(dòng)力異常為主要表現(xiàn)，伴有精神心理異常，表現(xiàn)為胃腸動(dòng)力異常及精神心理異常，焦慮、抑郁可能通過“腦-腸”軸神經(jīng)調(diào)節(jié)通路調(diào)控血清VIP、生長(zhǎng)抑素水平加重肛腸動(dòng)力感覺功能異常，進(jìn)一步加重FC臨床癥狀。肝主疏泄表現(xiàn)在調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)節(jié)情志方面，在FC的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，以肝失疏泄為基礎(chǔ)辨證，從肝氣郁滯、肝氣逆亂、兼顧調(diào)暢情志等角度論治選方，其中，肝氣郁滯常兼見于FC的各個(gè)證型，疏肝解郁可貫穿FC治療始終，治療注意肝體陰而用陽的特性，用藥兼顧疏肝、柔肝，重視肝氣條達(dá)，可獲良效[28-29]。李靜等[30]在鹽酸舍曲林的基礎(chǔ)上加用疏肝解郁方治療FC伴抑郁，結(jié)果患者HAMD-17評(píng)分明顯更低(P<0.05)，排便次數(shù)明顯增加，糞便性狀、直腸癥狀、腹部癥狀評(píng)分均得到改善(P<0.05)，疏肝解郁法可改善患者糞便性狀、直腸癥狀及腹部癥狀，增加排便次數(shù)，隨著FC癥狀改善，抑郁情緒亦得到明顯改善。趙智勇等[31]將FC伴抑郁患者隨機(jī)分為三組，對(duì)照1組予以乳果糖，對(duì)照2組予以乳果糖聯(lián)合抗抑郁藥，治療組予以小柴胡湯加減聯(lián)合乳果糖，結(jié)果治療組總有效率87.0%，高于對(duì)照1組、對(duì)照2組(P<0.05)，治療組HAMD評(píng)分低于對(duì)照1組、對(duì)照2組(P<0.05)，認(rèn)為小柴胡湯加減治療FC伴抑郁既可快速緩解便秘癥狀，又能緩解抑郁狀態(tài)，但未對(duì)作用機(jī)制予以深入挖掘。田振國(guó)教授認(rèn)為，肝的疏泄與脾胃升降關(guān)系密切，氣機(jī)是血液正常運(yùn)行、津液正常輸布代謝的重要條，肝主疏泄還具有調(diào)暢情志的作用，治療便秘當(dāng)疏肝理氣，解郁開秘，尤其對(duì)于伴隨情緒抑郁、情志不暢的便秘患者，常用柴胡、郁金、決明子等疏解肝郁之藥物[32]。石玉迎等[33]認(rèn)為，F(xiàn)C與肝失疏泄有關(guān)，肝屬木，肝郁日久，克制脾土，脾居中焦，脾氣受損，則運(yùn)化失常，五谷精微失司，清陽不生，濁陰不降，加重疾病進(jìn)程，加之現(xiàn)代社會(huì)節(jié)奏快、壓力大，因情志抑郁不舒導(dǎo)致的FC患者逐漸增加，治療當(dāng)以疏肝解郁大法，常以逍遙散為基本方，提倡重用柴胡，以疏肝解郁，調(diào)暢氣機(jī)，使氣機(jī)得以條達(dá)，疏泄之功得復(fù)，同時(shí)消食通便[33]。同樣有學(xué)者認(rèn)為，肝氣郁滯是臟腑功能失調(diào)常兼見于便秘的各個(gè)證型之中，從肝氣郁滯、肝氣逆亂及兼顧調(diào)暢情志等方面論治選方，對(duì)便秘的治療具有增效作用[34]。

綜上，采用疏肝解郁法治療胃腸功能紊亂合并抑郁、焦慮較單純使用西藥治療在提高臨床總有效率、改善胃腸道癥狀及緩解抑郁、情緒改善等方面患者獲益更多，臨床常用藥物包括越鞠丸、舒肝解郁膠囊等中成藥，亦有研究采用具有疏肝解郁功效的自擬方劑，作用機(jī)制可能與疏肝解郁法方劑配伍及其部分藥物能改善5-HT、VIP、胃腸激素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，但也應(yīng)該注意到，多數(shù)中醫(yī)藥研究目前僅停留在對(duì)癥狀的關(guān)注上，雖也有關(guān)注相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，但目前并未對(duì)具體作用機(jī)制深入挖掘，需日后進(jìn)一步探討。

3 基礎(chǔ)研究

柴胡疏肝散為中醫(yī)理氣名方，具有疏肝理氣解郁之功效，現(xiàn)代研究[35]表明，其治療伴隨情志不暢的脾胃疾病亦可取得較好療效。分析發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散與FD的共同靶點(diǎn)約233個(gè)，信號(hào)通路182條，柴胡疏肝散治療FD可通過上述機(jī)制促進(jìn)胃排空和胃腸動(dòng)力，改善抑郁狀態(tài)，為疏肝解郁治療FD合并抑郁提供了理論依據(jù)。胃腸道中存在一個(gè)獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，稱為腸神經(jīng)系統(tǒng)，其由大量胃腸壁內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞及突起組成，能合成、釋放多種腦腸肽，具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)雙重作用，其中腦啡肽、P物質(zhì)、VIP、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、5-HT等對(duì)胃腸道功能和心理行為產(chǎn)生不同影響[36]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)腹瀉型腸易激綜合征(D-IBS)模型大鼠疏肝健脾方后，大鼠脊髓中5-HT含量、5-HT3AR表達(dá)較模型組均降低(P<0.05)，認(rèn)為疏肝健脾方通過降低脊髓中5-HT含量及5-HT3R表達(dá)，降低內(nèi)臟敏感性，改善D-IBS大鼠腹瀉癥狀與焦慮、抑郁等不良情緒[37]。對(duì)FD大鼠使用越鞠丸處理后，與模型組相比，莫沙必利組和越鞠丸中、高劑量組大鼠胃竇組織5-HT含量升高、血清VIP水平減低(P<0.05)，認(rèn)為越鞠丸可通過增加胃竇組織5-HT表達(dá)、下調(diào)血清VIP水平，增加FD大鼠胃腸動(dòng)力[38]。有實(shí)驗(yàn)探究柴胡疏肝散中6味中藥有效部位提取物配伍對(duì)肝郁氣滯型FD大鼠的作用機(jī)制，與模型組比較，柴胡疏肝散有效部位各劑量組胃排空率、小腸推進(jìn)率明顯提高，胃促生長(zhǎng)素(Ghrelin)、胃動(dòng)素(MTL)分泌明顯增加，血管活性腸肽(VIP)含量明顯降低，ZO-2蛋白水平顯著上調(diào)，認(rèn)為柴胡疏肝散組方能夠有效改善肝郁氣滯型FD大鼠相關(guān)癥狀，調(diào)節(jié)腸胃激素分泌及相關(guān)蛋白表達(dá)[39]。

綜上，關(guān)于胃腸道功能紊亂合并抑郁、焦慮的研究目前主要以大鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，所得出的結(jié)論認(rèn)為“腦—腸”軸在胃腸功能紊亂和情志不暢之間起到橋梁作用，腦啡肽、P物質(zhì)、5-HT等多種神經(jīng)遞質(zhì)在其中起到關(guān)鍵作用，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮藥物的治療作用，這為今后臨床藥物研發(fā)和疾病治療提供可參考依據(jù)。

4 小結(jié)

胃腸功能紊亂合并焦慮、抑郁并不是一個(gè)單純的胃腸動(dòng)力障礙性疾病，而是一個(gè)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、“神經(jīng)-內(nèi)分泌”系統(tǒng)密切相關(guān)的一種心身疾病，與精神心理因素密切相關(guān)，情緒異?；蛐睦碚系K時(shí)，消化道可出現(xiàn)胃腸道功能紊亂，產(chǎn)生功能性胃腸疾病[40-42]。中醫(yī)認(rèn)為本病的病位雖然在胃腸，但與肝、脾有關(guān)，結(jié)合現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏快、壓力大，由肝氣郁滯導(dǎo)致的情志疾病也逐漸增加，肝氣橫逆犯胃，影響脾胃氣機(jī)，又進(jìn)一步加重胃腸功能紊亂癥狀。針對(duì)肝胃不和型的治療當(dāng)以疏肝解郁為基本大法，通過協(xié)調(diào)肝脾，疏肝解郁，可明顯改善胃腸功能紊亂癥狀及抑郁、焦慮情緒等癥狀，較單純使用西藥治療，患者在與疾病預(yù)后的多個(gè)方面獲益更多，遠(yuǎn)期療效更穩(wěn)定，越鞠丸、柴胡疏肝散、舒肝解郁膠囊及具有疏肝解郁功效的自擬方劑是目前廣泛應(yīng)用的中藥，被證實(shí)有效?；A(chǔ)研究認(rèn)為本病的發(fā)生發(fā)展可能與調(diào)節(jié)5-HT、P物質(zhì)、腦腸肽、VIP、胃腸激素、DA、NE等多種神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，這為當(dāng)前藥物研發(fā)提供了響應(yīng)的指導(dǎo)方向，大多研究集中在“腦—腸”軸，通過調(diào)節(jié)腦啡肽、P物質(zhì)、VIP、TRH、5-HT等相關(guān)神經(jīng)因子，可以明顯改善胃腸道癥狀及不良情緒，在本病的治療中發(fā)揮了積極作用，是目前行業(yè)的關(guān)注重點(diǎn)。

本綜述亦發(fā)現(xiàn)，疏肝解郁法治療胃腸道功能紊亂合并焦慮、抑郁確有良效，但目前多數(shù)研究是在西藥治療的基礎(chǔ)上加載用藥，鮮有單純使用中藥治療的相關(guān)評(píng)價(jià)，臨床研究缺乏嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照原則，鮮有多中心、大樣本研究，自擬方以醫(yī)者經(jīng)驗(yàn)為主，廣泛推廣存在一定難度。相關(guān)文獻(xiàn)的觀測(cè)指標(biāo)評(píng)定大多停留在對(duì)臨床癥狀及相關(guān)癥狀評(píng)分上，對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)注較少，結(jié)果缺乏客觀性，未能很好地揭示疏肝解郁法的作用機(jī)制，未來期待能夠進(jìn)一步深入挖掘疏肝解郁法治療本病的作用機(jī)制，為臨床治療和藥物研發(fā)提供可靠的參考依據(jù)。