喬俊逸,何為民

眼部組織細(xì)胞增生癥是一組罕見(jiàn)的成人及兒童均可發(fā)病的異質(zhì)性疾病,其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性,臨床上該類疾病的診療存在巨大困難。隨著對(duì)組織細(xì)胞增生癥分子機(jī)制的研究,BRAFV600E突變基因的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)組織細(xì)胞增生癥有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí),也使多數(shù)患者能夠得到針對(duì)性的治療。診斷的金標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展為組織病理活檢聯(lián)合突變基因的檢測(cè),治療方式不再是單一的手術(shù)切除治療,靶向治療對(duì)MAPK-ERK通路中突變基因陽(yáng)性的患者也有極好的療效。但是眼部組織細(xì)胞增生癥類型眾多且常常涉及多個(gè)系統(tǒng),臨床表現(xiàn)多樣,對(duì)其早期、正確地診斷仍面臨挑戰(zhàn)。因此本文就近年眼部組織細(xì)胞增生癥的診療進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),總結(jié)眼部組織細(xì)胞增生癥的臨床病理特征并對(duì)最新的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的診療水平。

?KEYWORDS：histiocytosis; ocular; Langerhans cell histiocytosis; non-Langerhans cell histiocytosis

0 引言

組織細(xì)胞增生癥是一組罕見(jiàn)的成人及兒童均可發(fā)病的異質(zhì)性疾病,以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞浸潤(rùn)為特征,幾乎所有器官都可受累,好發(fā)于皮膚、骨、肺、淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心臟,眼部少見(jiàn)[1]。組織細(xì)胞增生癥的分類最初于1987年由組織細(xì)胞協(xié)會(huì)(HS)工作組發(fā)布,根據(jù)受累細(xì)胞和增殖類型將其分為三類:(1)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH),源于樹突狀細(xì)胞;(2)非朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(non-Langerhans cell histiocytosis,NLC),源于單核巨噬細(xì)胞;(3)惡性組織細(xì)胞增生癥(malignant histiocytosis,MH)[1]。隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,人們?cè)贚CH中發(fā)現(xiàn)了BRAFV600E的突變,這徹底改變了人們對(duì)組織細(xì)胞增生癥的認(rèn)識(shí)。2016年,組織細(xì)胞學(xué)會(huì)根據(jù)臨床、組織學(xué)和分子特征將組織細(xì)胞增生癥重新分為五組(L、R、C、M和H)[2]。目前,大量關(guān)于組織細(xì)胞增生癥的研究正在進(jìn)行中,病理診斷技術(shù)的發(fā)展以及靶向藥物的治療使得該病的死亡率不斷降低。然而該病的類型繁多且臨床表現(xiàn)多樣,早期、正確地診斷仍然面臨極大挑戰(zhàn)。由于眼部組織細(xì)胞增生癥的發(fā)病率低,目前多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道都集中在單一類型,如兒童或成人LCH、埃爾德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester disease,ECD)、幼年黃色肉芽腫(Juvenile xanthogranuloma,JXG)或Rosai-Dorfman 病(Rosai-Dorfman disease,RDD),且多為病例報(bào)道。因此本文就近年眼部組織細(xì)胞增生癥的診療進(jìn)展進(jìn)行綜述,以提高臨床醫(yī)師對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 組織細(xì)胞起源

組織細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一類細(xì)胞,能夠捕捉、加工、處理抗原,并將抗原呈遞給抗原特異性淋巴細(xì)胞,也稱為抗原呈遞細(xì)胞。組織細(xì)胞的主要功能可以分為兩類,即吞噬傳遞抗原和激活適應(yīng)性免疫,對(duì)應(yīng)兩種不同功能的細(xì)胞,即巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的主要功能是吞噬和消化組織中的凋亡細(xì)胞、碎片和病原體,而樹突狀細(xì)胞則通過(guò)呈遞與Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合物相關(guān)的抗原啟動(dòng)T細(xì)胞依賴的免疫反應(yīng)[3]。樹突狀細(xì)胞在表皮內(nèi)、黏膜或支氣管上皮時(shí)稱為朗格漢斯細(xì)胞,當(dāng)局部存在炎癥時(shí),朗格漢斯細(xì)胞遷移到對(duì)應(yīng)引流的淋巴結(jié),并分化為并指狀樹突細(xì)胞,進(jìn)一步發(fā)揮抗原呈遞作用,從而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。組織細(xì)胞也在炎癥的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。

2 疾病分類

組織細(xì)胞增生癥最初被分為三類,分別基于受累細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞)和增殖類型(炎性刺激反應(yīng)性增殖或惡性增殖),這一分類由組織細(xì)胞學(xué)會(huì)工作組于1987年發(fā)表[1]。然而,這三個(gè)類別的組織細(xì)胞增生癥在分子改變和臨床病理表現(xiàn)上存在相似之處。因此,組織細(xì)胞學(xué)會(huì)在2016年重新修訂了分類,并根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織學(xué)和分子特征將組織細(xì)胞分為五組(L、R、C、M和H)(圖1)[2]。

3 病因及發(fā)病機(jī)制

組織細(xì)胞增生癥的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,但可能與免疫失調(diào)、環(huán)境刺激、遺傳及外傷等因素有關(guān)。目前認(rèn)為有兩種可能的發(fā)病機(jī)制,即免疫調(diào)節(jié)異常和腫瘤性增殖。

3.1免疫調(diào)節(jié)機(jī)制一種觀點(diǎn)認(rèn)為組織細(xì)胞增生癥是炎癥因子介導(dǎo)的反應(yīng)性增生性疾病。在LCH的病變組織中,除了有特征性的病理性樹突狀細(xì)胞的增殖和聚集,還有嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥浸潤(rùn)[5],這些細(xì)胞會(huì)互相刺激并產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,從而在病變組織中構(gòu)成一個(gè)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,導(dǎo)致免疫功能異常[6]。全身和局部炎癥似乎是器官損害的主要驅(qū)動(dòng)因素。

3.2腫瘤性增殖機(jī)制自BRAFV600E突變?cè)贚CH中被發(fā)現(xiàn),徹底改變了人們對(duì)組織細(xì)胞增生癥的認(rèn)識(shí),從而也開啟了該病靶向治療的時(shí)代。BRAF基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶,是MAPK(RAS-RAF-MEK-ERK)信號(hào)通路中最重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。正常情況下,BRAF蛋白只有被RAS激酶磷酸化之后才有激酶活性,當(dāng)BRAF基因發(fā)生激活突變后,突變的BRAF蛋白一直處于激活狀態(tài),會(huì)導(dǎo)致其下游靶向蛋白上調(diào),進(jìn)而出現(xiàn)組織細(xì)胞過(guò)度增殖,最終導(dǎo)致腫瘤形成[1]。研究發(fā)現(xiàn),在超過(guò)90%的LCH和ECD病例中存在MAPK通路突變,LCH或ECD患者活檢樣本中BRAFV600E被檢測(cè)到的頻率為50%～60%,在缺乏BRAFV600E突變的LCH和ECD活檢樣本中MAPK信號(hào)通路也包含其他類型的基因突變[7],如MAP2K1、ARAF、NRAS和KRAS等[8]。

4 臨床表現(xiàn)

組織細(xì)胞增生癥可發(fā)生于各年齡段,男性多于女性[1]。其臨床表現(xiàn)多樣,取決于發(fā)病部位和對(duì)特定器官系統(tǒng)的影響,眼部受累約占組織細(xì)胞增生癥的20%,各類型占比略有不同,見(jiàn)表1[9-27]。

表1 眼眶部LCH、JXG、RDD、AOXGD(ECD、AOX、NBX、AAPOX)的臨床特點(diǎn)及影像學(xué)比較

眼部LCH以侵蝕眶骨為特征,多為孤立的骨質(zhì)病變并伴有軟組織腫塊[21],也可合并多灶性病變或多系統(tǒng)病變[28]。患者通常表現(xiàn)為單側(cè)眼瞼及眶周局部皮膚紅腫疼痛,眶緣可捫及固定硬性腫物,伴有眼球突出、眼球運(yùn)動(dòng)受限及上瞼下垂等癥狀。

眼部ECD以眼眶內(nèi)病變組織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)為特征,患者通常表現(xiàn)為眼球突出、眼瞼腫脹、眼痛流淚等癥狀,當(dāng)病變侵犯視神經(jīng)可引起視力下降或失明。此外,病變還可侵犯脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜[29-30]。眼部ECD通常伴有全身癥狀,最常見(jiàn)為長(zhǎng)骨、中軸骨及四肢骨的對(duì)稱性骨質(zhì)硬化,約50%患者伴有骨痛;當(dāng)病變侵犯腹膜后和腎臟時(shí),患者通常表現(xiàn)為特征性的腹膜后纖維化,有時(shí)可伴有雙腎積水[31]。此外,心血管及呼吸系統(tǒng)也可受到累及,出現(xiàn)心包炎、心包滲出或積液、胸膜增厚、胸腔積液等表現(xiàn)[32]。

眼部JXG以眼表或眼內(nèi)孤立性腫塊為特征,通常表現(xiàn)為虹膜內(nèi)或角鞏膜緣光滑、淡黃色單發(fā)結(jié)節(jié)[22],也可累及結(jié)膜、角膜、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)、眼眶及眶周皮膚[33]。自發(fā)性前房積血是虹膜JXG的常見(jiàn)表現(xiàn),進(jìn)一步可出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼、新生血管等相關(guān)并發(fā)癥威脅視力[34],目前認(rèn)為JXG是兒童前房積血最常見(jiàn)的原因[19]。

眼部RDD常為單側(cè)眼眶無(wú)淋巴結(jié)受累的孤立性腫物,表現(xiàn)為眼球突出及活動(dòng)受限,也可出現(xiàn)眼內(nèi)腫物,葡萄膜炎,漿液性視網(wǎng)膜脫離等眼內(nèi)表現(xiàn)[23]。眼眶病變常為單灶性病變,眼內(nèi)受累的RDD常累及呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等其他系統(tǒng),常伴有發(fā)熱、貧血、白細(xì)胞升高、血沉加快等全身表現(xiàn)[35],故以眼內(nèi)受累為表現(xiàn)的RDD可能更具侵襲性,往往需要進(jìn)一步的系統(tǒng)性評(píng)估[23]。

當(dāng)眼部組織細(xì)胞增生癥表現(xiàn)為眶周皮膚黃色瘤時(shí)稱為成人眼眶黃色肉芽腫病(AOXGD),以雙眼高出皮面的局限或彌漫性黃色浸潤(rùn)性皮膚病變?yōu)樘卣?伴眼瞼無(wú)痛性水腫,也可出現(xiàn)淚腺腫大、淚腺脫垂等體征[36]。AOXGD可分為4個(gè)亞型,即成人起病的黃色肉芽腫(AOX)、壞死性黃色肉芽腫(NBX)、ECD和成人起病的哮喘和眼周黃色肉芽腫(AAPOX)[13],其中壞死性肉芽腫最為常見(jiàn),ECD次之,見(jiàn)表2[13,16-17,20,36-38]。除了眼部表現(xiàn),AOXGD通常伴隨一些嚴(yán)重的并發(fā)癥(如副蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤等),若不及時(shí)處理,患者常因并發(fā)癥而死亡[36]。AOXGD的眶周病變通常在全身病變前出現(xiàn),若能在嚴(yán)重的并發(fā)癥出現(xiàn)之前及時(shí)治療,通常預(yù)后良好[36],因此眼科醫(yī)生在懷疑患者為AOXGD時(shí),應(yīng)完善系統(tǒng)的篩查并進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)診。

表2 眼眶AOXGD(ECD、AOX、NBX、AAPOX)的臨床及病理表現(xiàn)

5 輔助檢查

眼眶CT和MRI是評(píng)估組織細(xì)胞增生癥眶內(nèi)病灶范圍和性質(zhì)的最常用影像學(xué)手段。組織細(xì)胞增生癥在影像上常表現(xiàn)為眼眶內(nèi)占位性病變,眼眶內(nèi)突出的均質(zhì)軟組織腫塊,可破壞周圍軟組織及骨組織,也有少數(shù)患者可見(jiàn)眼外肌和視神經(jīng)的包裹或浸潤(rùn),見(jiàn)表1[10,25]。超聲生物顯微鏡(UBM)可以觀察眼前段病變與鄰近組織的關(guān)系,可提供有關(guān)眼部JXG是否適合手術(shù)治療及治療后病變變化的有價(jià)值信息[22]。評(píng)估其他系統(tǒng)和全身情況對(duì)于診斷和判斷病情也至關(guān)重要[9],對(duì)疑似組織細(xì)胞增生癥的患者完善外周血的檢查包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白和免疫球蛋白水平[39]及全身影像學(xué)檢查是十分必要的,但是否需要對(duì)每一位組織細(xì)胞增生癥患者進(jìn)行全身成像,如僅皮膚受累或僅孤立眼眶病變的患者,這一點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議[40]。但是在沒(méi)有完善檢查的情況下,患者是單系統(tǒng)受累還是多系統(tǒng)受累是未知的。因此,對(duì)疑似多系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)考慮進(jìn)行全身影像學(xué)檢查。目前18F-FDG PET/CT因其可以提供病灶的功能與代謝分子信息,可以彌補(bǔ)CT局部觀察的局限性,是評(píng)估是否有多器官受累的首選影像學(xué)方法[11]。

6 病理表現(xiàn)

組織細(xì)胞增生癥的病理表現(xiàn)以巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞表型的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn),伴有不同程度的纖維化和炎性細(xì)胞浸潤(rùn),見(jiàn)表3[13,20,22,41-44]。免疫組織化學(xué)(IHC)檢查和BRAFV600E突變基因檢測(cè)對(duì)進(jìn)一步明確診斷、分型及選擇治療方案極為重要[2]。輔助診斷組織細(xì)胞增生癥最常用的標(biāo)志物包括CD163、CD68、S-100、CD1a、CD207(Langerin)和FXⅢa等,見(jiàn)表3[2]。由于部分組織細(xì)胞增生癥的形態(tài)學(xué)不典型,往往需要結(jié)合患者全身表現(xiàn)及進(jìn)一步的MAPK-ERK途徑基因突變測(cè)序分析才能做出正確診斷[39]。突變基因的測(cè)序分析不僅對(duì)明確診斷十分重要,也是后續(xù)是否可以進(jìn)行靶向治療及靶向藥物選擇的依據(jù)[45]。目前BRAFV600E突變基因的檢測(cè)主要采用直接測(cè)序法和實(shí)時(shí)PCR法,近年來(lái)一種BRAFV600E突變特異性單克隆抗體,因其與上述方法一致性達(dá)95%以上[46],且兼具簡(jiǎn)單、低成本和高效的優(yōu)勢(shì),已逐漸成為BRAF基因突變最常用的初篩方法,其在組織細(xì)胞增生癥中尤其是LCH及ECD的評(píng)估中具有很高的特異性[47]。

表3 眼眶部LCH、JXG、RDD、AOXGD的病理表現(xiàn)及組織免疫學(xué)特征

7 治療

眼部組織細(xì)胞增生癥目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。部分眶周皮膚病變可自行緩解[48],眼眶病變較少有自發(fā)消退的報(bào)道,通常以手術(shù)切除為主[49],不能完全切除者,局部放射治療或眶內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射也可作為輔助治療[36]。眼部JXG和RDD通常為局限性病變,手術(shù)和局部皮質(zhì)類固醇治療可使多數(shù)患者的腫瘤得到控制并獲得滿意的視力效果[34]。眼部LCH和ECD常伴隨全身病變,需要采用包括化療、靶向治療、免疫治療等在內(nèi)的全身治療方案,手術(shù)切除通常只作為活檢用以明確診斷或作為腫物壓迫眼眶內(nèi)結(jié)構(gòu)需要立即緩解癥狀以挽救視力的緊急方案[50]。

由于在組織細(xì)胞增生癥中發(fā)現(xiàn)了與MAPK-ERK信號(hào)通路相關(guān)的突變基因,靶向治療已成為其治療的首選方案[15]。在BRAFV600E患者中,BRAF抑制劑(維莫菲尼、達(dá)拉菲尼)具有良好的療效。一項(xiàng)多中心的隊(duì)列研究表明,維莫非尼對(duì)BRAFV600E突變的組織細(xì)胞增生癥具有長(zhǎng)期療效,其客觀緩解率(objective remission rate,ORR)為61.5%,2a無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)分別為86%、96%[45],但在治療過(guò)程中,常出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、皮疹(光敏感、毛周角化癥、鱗狀細(xì)胞癌、嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮病以及藥物超敏反應(yīng)綜合征)、乏力或其他毒副作用而需要減少藥物用量[51]。MAP2K1抑制劑(曲美替尼、考比美替尼)可用于治療存在MAPK-ERK通路的其他基因突變(ARAF、KRAS、MAP2K1)的患者。在一項(xiàng)考比美替尼治療組織細(xì)胞增生癥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,其ORR為89%[52]。MTOR抑制劑(西羅莫司、伊維洛莫斯)和KIT抑制劑(伊馬替尼)等也常常作為難治性組織細(xì)胞增生癥的治療選擇[15]。雖然靶向治療在存在突變基因的患者中具有良好的反應(yīng),但停藥后也有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

長(zhǎng)春新堿+潑尼松(VP)的化療方案對(duì)年齡<20歲的LCH患者有效,但隨著年齡增大,會(huì)表現(xiàn)出較高的神經(jīng)毒性而導(dǎo)致總體反應(yīng)較差;眼眶孤立性LCH作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危險(xiǎn)病變,根據(jù)國(guó)際治療方案(LCH Ⅳ方案)需進(jìn)行至少6mo的VP化療方案[53]?？死鼮I(2-氯脫氧腺,2-CdA)是一種嘌呤核苷類似物,可抑制DNA修復(fù)和合成,對(duì)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞具有直接毒性,并可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞凋亡,目前作為L(zhǎng)CH和ECD的二線治療方案,但由于該藥存在長(zhǎng)期淋巴細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn),使用不能超過(guò)3～4個(gè)周期[54]。環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花堿、大劑量靜脈注射甲氨蝶呤等也用于難治性的組織細(xì)胞增生癥。TNF-α曾作為ECD的一線治療方案,目前仍是沒(méi)有靶向治療情況下ECD的最佳選擇,其ORR為50%～80%,3a PFS和OS分別為64.1%和84.5%[55]。

目前,關(guān)于組織細(xì)胞增生癥的治療方案主要依賴于針對(duì)兒童病例的研究數(shù)據(jù),其中大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外。國(guó)內(nèi)納入研究的人數(shù)最多的是一項(xiàng)關(guān)于95例兒童LCH治療與預(yù)后分析的研究[56]。由于成人組織細(xì)胞增生癥的發(fā)病率較低,缺乏針對(duì)成人的前瞻性研究,對(duì)于成人組織細(xì)胞增生癥治療的支持性證據(jù)主要來(lái)自于小規(guī)模的回顧研究、病例系列報(bào)道和個(gè)案病例報(bào)道。目前成人組織細(xì)胞增生癥的診斷和治療建議是基于從兒童的前瞻性研究中推斷出來(lái)的。因此,對(duì)于成人組織細(xì)胞增生癥的治療方案仍需要進(jìn)一步觀察和探索[40]。

8 預(yù)后

僅眼部受累的組織細(xì)胞增生癥預(yù)后普遍較好,存活率接近100%,但有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[21]。當(dāng)多個(gè)系統(tǒng)或全身受累時(shí),患者的預(yù)后通常較差,存在潛在的死亡風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示,在確診時(shí)有高危器官(如肝、脾、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)受累的LCH患者存活率約為77%[42],累及腎臟、肝臟或下呼吸道的RDD患者,預(yù)后也較差[11]。過(guò)去對(duì)ECD的認(rèn)識(shí)不足,3a死亡率高達(dá)59%,隨著治療方法的改進(jìn)和對(duì)ECD認(rèn)識(shí)的提高,ECD的預(yù)后顯著改善,3a死亡率約為20%[37],但高齡和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部和腹膜后等的受累仍是ECD較低存活率的高危因素[12]。對(duì)于AOXGD,其死亡風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于其嚴(yán)重的合并癥[36]。

9 小結(jié)

眼部組織細(xì)胞增生癥作為一組罕見(jiàn)的成人及兒童均可發(fā)病的異質(zhì)性疾病,多系統(tǒng)受累者預(yù)后不佳且有潛在死亡風(fēng)險(xiǎn),盡早正確診斷和治療對(duì)預(yù)后極為重要。但由于其較為罕見(jiàn)且臨床表現(xiàn)多樣,臨床診療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。目前對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的研究使得靶向治療成為了治療該病的有效方法,但無(wú)突變基因的病例仍以手術(shù)切除、輔以放、化療為主,對(duì)該部分病例的發(fā)病機(jī)制和病因研究仍有待探索。現(xiàn)關(guān)于眼部組織細(xì)胞增生癥的研究以個(gè)案報(bào)道及病例系列報(bào)道為主,為建立眼部組織細(xì)胞增生癥的診療規(guī)范,還需要大量的相關(guān)研究。期待未來(lái)能夠有更多關(guān)于眼部組織細(xì)胞增生癥的研究并發(fā)現(xiàn)更多有效治療方法,形成規(guī)范的診療體系,最大程度降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。