張德保,楊愛祥,夏菲,姜卓

膿毒癥是臨床常見的急危重癥疾病,腎臟是膿毒癥患者最先受損的器官,急性腎損傷是膿毒癥患者常見并發(fā)癥,可增加患者病死的風(fēng)險[1-2]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipid transporter,NGAL)主要由腎臟近曲小管上皮細(xì)胞少量表達(dá),腎損傷可促進(jìn)其表達(dá)量升高;腎臟損傷分子(kidney injury molecule,KIM-1)可特異性識別腎小管上皮細(xì)胞相關(guān)因子;中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)可有效反映患者機(jī)體全身炎性反應(yīng)程度,而紅細(xì)胞分布寬度(RDW)可反映紅細(xì)胞大小的均勻程度,有助于評估患者器官血液灌注程度[3-4]。目前臨床關(guān)于血清NGAL、尿液KIM-1水平及外周血NLR、RDW與膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的關(guān)系尚未完全明確,基于此,現(xiàn)分析血清NGAL、尿液KIM-1水平及外周血NLR、RDW對膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的預(yù)測價值,為臨床診斷膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷提供參考和依據(jù),報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2022年6月蘇州市立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治發(fā)生急性腎損傷的膿毒癥患者107例作為觀察組,選取同期在醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科接受治療的未發(fā)生急性腎損傷的膿毒癥患者113例作為對照組。觀察組急性腎損傷分期:1期 31例,2期 41例,3期 35例。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):膿毒癥診斷符合文獻(xiàn)[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),急性腎損傷診斷符合KDIGO中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6];入院前無腎臟疾病病史,且急性腎損傷發(fā)生在膿毒癥之后;年齡>17歲;無病毒性肝炎、艾滋病等其他嚴(yán)重感染性疾病。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):營養(yǎng)不良;原發(fā)性腎臟疾病;免疫功能障礙;診斷為腦疾病(神經(jīng)退行性變、腦血管疾病)、癡呆和缺氧性腦損傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料收集:統(tǒng)計2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、合并基礎(chǔ)疾病、感染部位、入院急性生理與慢性健康狀況評分[7](APACHEⅡ,包括急性生理狀態(tài)評分60分、年齡6分和慢性生理狀態(tài)評分5分,總分71分,得分越高患者病情越嚴(yán)重)、序貫器官衰竭評分[8](SOFA,包括凝血功能、呼吸、心血管、肝臟、腎臟、神經(jīng)等器官功能狀態(tài)評分,單項評分范圍為0～4分,得分越高患者器官損傷越嚴(yán)重)。

1.3.2 腎功能檢測:患者確診為膿毒癥后3 d抽取其空腹肘靜脈血5 ml,離心留取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA,試劑盒由富士膠片和光純藥株式會社提供)檢測患者血清尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿酸(UA)水平,按照公式:腎小球濾過率(eGFR)=體質(zhì)量(kg)×(140-年齡)/72×SCr(μmol/L)×1.23(女性×1.23),計算eGFR。

1.3.3 NGAL、KIM-1、NLR、RDW檢測:取上述血清,采用ELISA檢測患者NGAL水平,試劑盒由上海一研生物科技有限公司提供(試劑批號:EY-18435);收集患者尿液5 ml,離心收集上清,采用ELISA檢測KIM-1水平,試劑盒由上海臻科生物科技有限公司提供(試劑批號:ZK-1911);采用全自動血細(xì)胞分析儀(BC-6000 plus,深圳邁瑞生物醫(yī)療電子有限公司)檢測患者外周血淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平、RDW,計算NLR=淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 觀察組患者APACHEⅡ評分、SOFA評分高于對照組(P<0.01),2組其余資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組膿毒癥患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of sepsis patients

2.2 2組腎功能比較 觀察組血清BUN、SCr、UA水平高于對照組,eGFR低于對照組(P<0.01),見表2。

表2 2組膿毒癥患者腎功能比較Tab.2 Comparison of renal function between two groups of sepsis patients

2.3 2組NGAL、KIM-1、NLR、RDW比較 觀察組血清NGAL、尿液KIM-1水平及外周血NLR、RDW高于對照組 (P<0.01),見表3。

表3 2組膿毒癥患者NGAL、KIM-1、NLR、RDW水平比較Tab.3 Comparison of NGAL, KIM-1, NLR, and RDW levels between two groups of sepsis patients

2.4 NGAL、KIM-1、NLR、RDW與膿毒癥患者腎功能指標(biāo)的相關(guān)性分析 血清NGAL、尿液KIM-1水平及外周血NLR、RDW與BUN、SCr、UA均呈顯著正相關(guān)(P均<0.01),與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)(P均<0.01),見表4。

表4 NGAL、KIM-1、NLR、RDW與膿毒癥患者腎功能指標(biāo)的相關(guān)性Tab.4 Correlation between NGAL, KIM-1, NLR, RDW and renal function indicators in sepsis patients

2.5 NGAL、KIM-1、NLR、RDW預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的價值比較 繪制NGAL、KIM-1、NLR、RDW預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的ROC曲線,并計算曲線下面積(AUC),結(jié)果顯示,NGAL、KIM-1、NLR、RDW及四者聯(lián)合預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的AUC分別為0.793、0.806、0.770、0.828、0.907,四者聯(lián)合優(yōu)于各自單獨預(yù)測價值(Z=9.593、10.197、8.503、12.148,P均<0.001),見表5、圖1。

圖1 NGAL、KIM-1、NLR、RDW單獨及四者聯(lián)合預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷價值的ROC曲線比較Fig.1 Comparison of Receiver operating characteristic of NGAL, KIM-1, NLR and RDW alone and jointly in predicting Acute kidney injury in sepsis patients

表5 NGAL、KIM-1、NLR、RDW單獨及四者聯(lián)合預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的價值比較Tab.5 Comparison of the value of NGAL, KIM-1, NLR and RDW alone and jointly in predicting Acute kidney injury in sepsis patients

3 討 論

膿毒癥是機(jī)體對感染特異性反應(yīng)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙,其在重癥病房的高發(fā)病率和高病死率已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究及臨床治療的重點,急性腎損傷是膿毒癥患者常見的器官損傷,腎臟低灌注及血流重組引起炎性介質(zhì)、毒性代謝產(chǎn)物及腎前性氮質(zhì)血癥引起患者腎小管損傷可導(dǎo)致患者eGFR降低,引起水電解質(zhì)紊亂,增加患者病死的風(fēng)險[9-11]。本研究中觀察組腎功能更低,這與臨床相關(guān)研究結(jié)果接近[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn),輕度腎損傷即可增加膿毒癥患者病死風(fēng)險,因此通過預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷對于改善患者預(yù)后具有重要意義[13-14]。

NGAL屬于脂質(zhì)運載蛋白家族成員,主要來源于中性粒細(xì)胞,少量表達(dá)于腎臟、脾臟、肝臟,膿毒癥發(fā)生后,患者腎臟血液灌注減少可引起腎臟低灌注損傷,同時機(jī)體在細(xì)菌內(nèi)毒素的作用下產(chǎn)生大量炎性因子,對患者腎小管產(chǎn)生不同程度的損傷,可促進(jìn)患者腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生NGAL,引起患者血液中的NGAL水平升高[15];KIM-1是一種Ⅰ型膜糖蛋白,來源于腎臟近曲小管上皮細(xì)胞,在腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生損傷時表達(dá)升高,急性腎損傷的發(fā)生可促進(jìn)患者細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3磷酸化,其中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3可通過與KIM-1啟動子結(jié)合,而促進(jìn)KIM-1的表達(dá),其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域脫落可引起其在尿液中的水平升高,且其高水平狀態(tài)會一直持續(xù)至患者腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)[16-17]。本結(jié)果顯示,觀察組血清NGAL、尿液KIM-1水平較對照組更高,同時兩者預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的AUC分別為0.793、0.806,說明膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷可引起血清NGAL、尿液KIM-1水平升高,同時NGAL、KIM-1對膿毒癥患者急性腎損傷的發(fā)生具有良好的預(yù)測價值。

膿毒癥引起的全身炎性反應(yīng)綜合征可導(dǎo)致患者機(jī)體免疫系統(tǒng)過度激活和功能障礙的發(fā)生,NLR可反映患者全身炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度,在膿毒癥發(fā)生和發(fā)展過程中,淋巴細(xì)胞可在一定范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)患者機(jī)體炎性反應(yīng),但大量炎性因子的產(chǎn)生可對淋巴細(xì)胞功能產(chǎn)生抑制作用,同時促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)患者機(jī)體淋巴細(xì)胞減少[18-20];中性粒細(xì)胞是一種對細(xì)菌感染具有良好敏感性的免疫細(xì)胞,其可在短時間內(nèi)增殖并分泌大量的相關(guān)炎性因子促進(jìn)機(jī)體炎性反應(yīng)的發(fā)生,因此膿毒癥患者NLR水平升高說明患者機(jī)體全身炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度增加,病情進(jìn)展[21]。有學(xué)者研究顯示[22],NLR是膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的危險因素,同時其與膿毒癥患者血清SCr、BUN水平呈顯著正相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)[23],隨著膿毒癥合并急性腎損傷患者腎功能恢復(fù),NLR呈逐漸降低趨勢,患者痊愈出院時,NLR已經(jīng)降低至正常水平。RDW升高可反映紅細(xì)胞大小的差異,膿毒癥可促進(jìn)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活而促進(jìn)血管緊張素Ⅱ水平升高,其可促進(jìn)紅細(xì)胞快速增殖,而大量炎性因子可對紅細(xì)胞成熟產(chǎn)生抑制作用,導(dǎo)致未成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)而引起RDW升高,同時大量炎性因子還可抑制肝臟和腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素,降低鐵的生物利用度,直接對骨髓中的紅系前體細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用,激活紅細(xì)胞凋亡和外周血細(xì)胞吞噬功能,進(jìn)一步促進(jìn)RDW升高[24-25]。因此RDW升高一方面說明患者病情嚴(yán)重程度升高,另一方面說明患者有發(fā)生貧血的風(fēng)險,會對腎臟灌注產(chǎn)生進(jìn)一步影響,進(jìn)而促進(jìn)膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷。本研究結(jié)果顯示,觀察組外周血NLR、RDW較對照組更高,同時兩者預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的AUC分別為0.770、0.828,說明外周血NLR、RDW在促進(jìn)膿毒癥患者急性腎損傷的發(fā)生方面具有重要作用,同時其對膿毒癥患者急性腎損傷的發(fā)生具有較好的預(yù)測價值。此外,本結(jié)果顯示,與NGAL、KIM-1、NLR、RDW單獨檢測相比,四者聯(lián)合檢測預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷的AUC更高,此外,血清NGAL、尿液KIM-1水平及外周血NLR、RDW與BUN、SCr、UA呈顯著正相關(guān),與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān),進(jìn)一步說明膿毒癥患者急性腎損傷的發(fā)生可引起血清NGAL、尿液KIM-1及外周血NLR、RDW水平變化,且四者聯(lián)合可相互補(bǔ)足,進(jìn)一步提高對膿毒癥患者急性腎損傷的預(yù)測價值。

綜上,膿毒癥發(fā)生急性腎損傷患者腎功能及血清NGAL、尿液KIM-1水平及外周血NLR、RDW升高,NGAL、KIM-1、NLR、RDW與患者腎功能指標(biāo)具有顯著相關(guān)性,四者聯(lián)合在預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷方面具有較好的應(yīng)用價值。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張德保:設(shè)計研究方案,實施研究過程,論文撰寫,論文審核,論文修改;楊愛祥:分析試驗數(shù)據(jù),論文審核;夏菲、姜卓:資料搜集整理,分析試驗數(shù)據(jù),論文審核