任耀亮 馬一萍 李小靜 王新宇

（北京清河醫(yī)院血液科，北京，100192）

老年人群在急性髓系白血病患者群體中屬于高發(fā)群體，具有較高復(fù)發(fā)率。根據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，該疾病在白血病中的占比同慢性白血病相比，發(fā)病率相對(duì)較高，發(fā)病率約為0.016‰，其發(fā)熱、出血、貧血等臨床癥狀表現(xiàn)均會(huì)對(duì)急性髓系白血病患者的長期生存率造成嚴(yán)重不良影響，且由于患者年齡均相對(duì)較大，機(jī)體狀態(tài)也相對(duì)較差，大多數(shù)患者無法耐受高強(qiáng)度化療，在一定程度上會(huì)提高早期病死率，整體預(yù)后效果也相對(duì)較差[1-2]。在既往臨床研究中發(fā)現(xiàn)，單一采用地西他濱治療該疾病雖然具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值，但臨床應(yīng)用安全性并不高，極易誘發(fā)不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[3]。在單一的地西他濱治療方法的基礎(chǔ)上加入維奈克拉后，其實(shí)際的臨床治療效果會(huì)有所提升，并且在整體用藥安全性方面具有一定的安全保障。本研究旨在探究地西他濱聯(lián)合維奈克拉的臨床應(yīng)用效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2020年3月—2022年3月北京清河醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者中選擇50例患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組及觀察組，每組25例。對(duì)照組男18例，女7例；年齡60～78歲，平均年齡（67.89±4.39）歲。觀察組男17例，女8例；年齡62～80歲，平均年齡（67.76±4.46）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。所有患者及家屬均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，且本研究已被北京清河醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《老年急性髓系白血病中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[4]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②基于標(biāo)準(zhǔn)化方案展開誘導(dǎo)化療，化療2個(gè)療程后，并未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)；③第一次麻醉誘導(dǎo)后已符合完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，但6個(gè)月后產(chǎn)生復(fù)發(fā)情況或6個(gè)月后產(chǎn)生復(fù)發(fā)情況并且再次化療臨床療效依舊未改善；④始終存在髓外白血病癥狀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液感染或其他感染疾病；②存在腎臟功能障礙者；③合并嚴(yán)重心肺疾病者；④合并其他類別血液疾病者；⑤病歷資料缺失者。

1.3 方法

對(duì)照組單純應(yīng)用地西他濱。誘導(dǎo)治療：20 mg/m2地西他濱[生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140051，規(guī)格：50 mg/支]與250 mL 0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行混合，在化療開始第1～5天展開靜脈滴注。待病情得到緩解后，繼續(xù)進(jìn)行4個(gè)療程的鞏固治療，28 d為1個(gè)療程，鞏固治療與誘導(dǎo)治療相同。

觀察組應(yīng)用維奈克拉+地西他濱。誘導(dǎo)治療：（1）維奈克拉：第1天開始給予患者100 mg維奈克拉片（生產(chǎn)企業(yè)：愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V，國藥準(zhǔn)字HJ20202255，規(guī)格：100 mg×14片），第2天給予患者200 mg維奈克拉片，第3～28天給予患者400 mg維奈克拉片，服用1次/d。（2）地西他濱：與對(duì)照組治療方式相同。待病情得到緩解后，繼續(xù)進(jìn)行4個(gè)療程的鞏固治療，28 d為1個(gè)療程，直至復(fù)發(fā)，鞏固治療與誘導(dǎo)治療相同。兩組經(jīng)過6個(gè)月隨訪后評(píng)定其臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo)

臨床療效：以《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]為依據(jù)，男性患者的血紅蛋白≥100 g/L，女性患者的血紅蛋白≥90 g/L并且各項(xiàng)臨床癥狀已消失，紅細(xì)胞系及巨核細(xì)胞系指標(biāo)水平處于正常范圍內(nèi)，外周血不存在白血病細(xì)胞，為完全緩解（CR）；各指標(biāo)最少有一項(xiàng)達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓原始粒細(xì)胞比例在5%～20%，判定為部分緩解（PR）；經(jīng)6個(gè)月隨訪后，其上述指標(biāo)沒有達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)值，即判定為未緩解（NR）。總臨床療效（緩解率）（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

血常規(guī)指標(biāo)：分別在治療前后抽取患者靜脈血5 mL，通過血細(xì)胞分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：優(yōu)利特公司，規(guī)格：URIT-5160）對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（HB）水平展開測定。其中WBC參考值為3.5～9.5×109/L； PLT參考值為100～400×109/L； HB參考值：女性：110～150 g/L，男性：120～160 g/L。

不良反應(yīng)：包括貧血、肺功能受損、肺部感染、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐。不良反應(yīng)發(fā)生率=（貧血+肺功能受損+肺部感染+骨髓抑制+白細(xì)胞減少+惡心嘔吐）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

相較于對(duì)照組，觀察組總緩解率明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組HB水平和PLT水平得到一定提升，WBC均有所降低，觀察組HB、PLT水平均高于對(duì)照組，而WBC則明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較 （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別例數(shù)HB（g/L）WBC（×109/L）PLT（×109/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組2580.44±4.43104.36±5.02*8.49±2.816.72±1.17*76.37±6.5584.26±3.42*觀察組2580.36±4.41108.36±5.21*8.53±2.175.67±1.03*76.38±6.5987.32±3.51*t 0.0642.7640.0563.3680.0053.122 P 0.9490.0080.9550.0020.9960.003

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為56.00%，觀察組為60.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國白血病自然發(fā)病率介于3/10萬～4/10萬，并呈現(xiàn)出不斷上升趨勢。既往針對(duì)白血病的研究中，其發(fā)病機(jī)制與病因較為復(fù)雜，并且經(jīng)過大量臨床研究后，該疾病病因研究得到了一定的進(jìn)展，但從整體角度而言，卻依舊無法完全了解[6-7]。大量文獻(xiàn)資料中顯示，白血病主要的影響因素包括環(huán)境和細(xì)胞遺傳物質(zhì)，兩者相互作用后會(huì)增加白血病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。在長期電離子輻射或者化學(xué)物質(zhì)影響下會(huì)出現(xiàn)白血病，或者患者服用了細(xì)胞毒性藥物或者受到病毒感染也會(huì)誘發(fā)急性髓系白血病，威脅患者生命安全。

經(jīng)相關(guān)研究表明，白血病的臨床癥狀表現(xiàn)和患者的骨髓造血功能發(fā)生損害存在一定的相關(guān)性，由于白細(xì)胞具有穿滲進(jìn)入組織的作用，部分臨床癥狀表現(xiàn)也與其特性存在一定聯(lián)系[10]。其中骨髓造血破壞可能誘發(fā)的癥狀為產(chǎn)生青腫、點(diǎn)狀出血、貧血、持續(xù)發(fā)燒且感染經(jīng)久不愈等；由于血癌細(xì)胞滲透到組織內(nèi)而引起的臨床主要癥狀相對(duì)較多，如皮膚產(chǎn)生硬塊、食欲不振、惡心嘔吐、牙齦出血腫脹、關(guān)節(jié)疼痛等。急性髓系白血病作為一類造血干細(xì)胞的典型惡性克隆性疾病，臨床中在對(duì)年輕急性髓系白血病患者展開治療期間主要選擇化療、造血干細(xì)胞移植和靶向治療等，部分患者在接受有效治療后可長期生存。但由于急性髓系白血病老年患者臟器儲(chǔ)備功能會(huì)隨著年齡的增加而有所降低，且并發(fā)癥相對(duì)較多，因此大多數(shù)患者無法耐受標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度化療，且極易產(chǎn)生化療藥物耐藥情況[11-12]。大約有70.00%病情有所緩解患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，并演變成為難治性白血病，治療失敗現(xiàn)象隨之產(chǎn)生，并最終導(dǎo)致患者病死[13]。對(duì)于不符合強(qiáng)化化療條件的復(fù)發(fā)急性髓系白血病老年患者，臨床中主要選擇地西他濱展開治療，在眾多轉(zhuǎn)移酶抑制劑中，地西他濱屬于典型特異性抑制劑的一種，通過主動(dòng)參與DNA甲基化過程，能使甲基化譜式發(fā)揮逆轉(zhuǎn)作用。并且該藥物在脫氧胞苷激酶磷酸化后能將其轉(zhuǎn)變成磷酸原，以此來達(dá)到和DNA相互作用的效果[14]。另外，地西他濱通過與DNA進(jìn)行融合后并參與滲透中，能起到抑制DNA合成的效果，以此來達(dá)到誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的作用，充分發(fā)揮細(xì)胞毒作用。

由于地西他濱可促進(jìn)白血病細(xì)胞分化、衰老、凋亡，從而起到治療腫瘤的效果，因此其被廣泛應(yīng)用于急性髓系白血病患者治療中。但單獨(dú)應(yīng)用地西他濱具有持續(xù)時(shí)間短、反應(yīng)率低、治療失敗后再治療效果不佳等一系列問題，因此應(yīng)考慮與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，提高完全緩解率的同時(shí)，提高患者耐受性[15]。維奈克拉屬于一種強(qiáng)效口服Bcl-2選擇性抑制劑，該藥物可與Bcl-2家族蛋白BH3結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，從而對(duì)Bcl-2蛋白的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，內(nèi)源性線粒體凋亡通路得以激活，在一定程度上可加快腫瘤細(xì)胞凋亡速度[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組復(fù)發(fā)急性髓系白血病老年患者在進(jìn)行治療前各血常規(guī)指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而在兩組患者治療后，其HB、PLT水平均得到明顯提升并且WBC水平也到了一定的降低，相較于對(duì)照組的患者，觀察組HB、PLT水平均更高，WBC水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明維奈克拉與地西他濱聯(lián)合用藥不會(huì)增加治療風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果也可能與本研究樣本量較少存在一定關(guān)系，需在后續(xù)研究中擴(kuò)大納入樣本量來驗(yàn)證其結(jié)果。在地西他濱基礎(chǔ)上加入維奈克拉對(duì)復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者展開治療，可在提高患者疾病緩解率的同時(shí)，血常規(guī)水平也有所改善，具有一定應(yīng)用價(jià)值[17]。誘導(dǎo)化療作為急性髓系白血病的主要治療手段，通過該方法進(jìn)行治療后能夠達(dá)到完全緩解病情的目的，在得到一定的緩解后，再開始對(duì)患者展開鞏固、強(qiáng)化治療，擇期對(duì)患者展開干細(xì)胞移植治療[18]。即便如此，在對(duì)患者展開治療期間，也需要追求個(gè)體化，即根據(jù)患者個(gè)體年齡、病情、身體情況、經(jīng)濟(jì)條件及是否患有其他系統(tǒng)疾病，并與醫(yī)院實(shí)際條件以及醫(yī)護(hù)人員技術(shù)水平相結(jié)合，結(jié)合患者的具體情況和病情發(fā)展來制訂個(gè)性化的治療方案，在制訂期間酌情對(duì)方案展開相應(yīng)調(diào)整[19]。老年患者在進(jìn)行治療并且達(dá)到了完全緩解的目的后，該方法能鞏固患者的治療干預(yù)效果，確保其能在后續(xù)病情恢復(fù)和改善的過程中發(fā)揮出主要治療地位，對(duì)急性髓系白血病持續(xù)緩解時(shí)間、患者生存率以及復(fù)發(fā)時(shí)間均具有決定性作用，若并未在患者完全緩解后進(jìn)一步對(duì)患者展開強(qiáng)化及鞏固治療，復(fù)發(fā)率幾乎可達(dá)到100.00%。除去由于患者經(jīng)濟(jì)條件原因而無法得到更好治療外，目前醫(yī)學(xué)水平只能夠治好部分急性髓系白血病患者，而并未治好的患者，部分是由于病情難治，部分則是未獲得規(guī)范化治療，說明應(yīng)在患者完全緩解后盡快對(duì)患者展開強(qiáng)化及鞏固治療，從而延長患者生存時(shí)間[20]。

綜上所述，對(duì)于復(fù)發(fā)急性髓系白血病老年患者而言，維奈克拉與地西他濱聯(lián)合治療后，可以改善患者血常規(guī)，提高患者生活質(zhì)量，臨床療效顯著，值得臨床應(yīng)用。