韋麗軍，潘麗英，黃贊松，鐘國(guó)強(qiáng)，林巖

1 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣西百色533000；2 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院

肝癌是全球第六大常見(jiàn)癌癥和第三大癌癥死亡原因。肝細(xì)胞癌（HCC）是肝癌最常見(jiàn)的病理類型，占75%～85%［1］。HCC起病隱匿，早期癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，通常失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，只能采取姑息性治療，但其長(zhǎng)期療效并不能令人滿意［2］。迄今為止，HCC發(fā)病的機(jī)制分子仍不十分清楚，普遍認(rèn)為與多種信號(hào)通路的異常激活或抑制有關(guān)［3-5］，如MAPK、Notch、Wnt、PI3K/AKT/mTOR、Hedgehog等信號(hào)通路。以往對(duì)于Hedgehog信號(hào)通路的研究較少，近年隨著研究不斷深入，Hedgehog信號(hào)通路在HCC中的作用逐漸被揭示。Hedgehog基因最初在果蠅的突變基因篩選中被發(fā)現(xiàn)，其在進(jìn)化上高度保守。Hedgehog信號(hào)通路是胚胎發(fā)育分化所必需的，在胚胎發(fā)育早期處于激活狀態(tài)，但當(dāng)組織器官發(fā)育成熟后，該信號(hào)通路從激活狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槭Щ顮顟B(tài)［6］。近年研究發(fā)現(xiàn)，在多種惡性腫瘤中Hedgehog信號(hào)通路異常激活，其異常激活能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和多藥耐藥［7］。邵香香等［8］研究認(rèn)為，Hedgehog信號(hào)通路激活是胚胎肝細(xì)胞分化、增殖和極性所必需的，并在HCC的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文結(jié)合文獻(xiàn)就Hedgehog信號(hào)通路在HCC發(fā)生、發(fā)展中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1.edgehog信號(hào)通路概述

1.1.edgehog信號(hào)通路組成 Hedgehog基因最初是在篩選果蠅的突變基因時(shí)被發(fā)現(xiàn)的，該基因突變會(huì)導(dǎo)致果蠅胚胎呈多刺小球狀，如同刺猬一般，故名“Hedgehog”［9］。Hedgehog信號(hào)通路是胚胎發(fā)育分化的重要通路［9］，主要由分泌型糖蛋白配體Hh、跨膜蛋白受體Ptch、跨膜蛋白Smo、核轉(zhuǎn)錄因子Gli、類運(yùn)動(dòng)蛋白Cos2、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Fu和抑制因子Sufu等組成。目前，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了3種Hedgehog同源基因，分別為SHH、IHH、DHH。這些同源基因雖然生理作用相似，但在胚胎發(fā)育分化中的作用不同。SHH可參與胚胎器官發(fā)育，如大腦、脊柱、中軸骨骼和四肢的形成等；IHH對(duì)軟骨生長(zhǎng)板發(fā)育和調(diào)節(jié)至關(guān)重要；DHH主要負(fù)責(zé)雄性性腺分化和神經(jīng)外膜發(fā)育［10］。SHH是目前研究最深入的配體，作為細(xì)胞間的信號(hào)因子，可通過(guò)自分泌或旁分泌機(jī)制調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)。

1.2.edgehog信號(hào)通路功能 在Hh缺失的情況下，Ptch可抑制Smo活性，從而抑制下游信號(hào)通路，這時(shí)信號(hào)通路下游的Gli與胞質(zhì)蛋白結(jié)合，阻止Gli進(jìn)入細(xì)胞核，從而抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)Hedgehog信號(hào)通路活化后，Hh與Ptch結(jié)合導(dǎo)致Ptch失活并解除對(duì)Smo的抑制作用，活化的Smo將Hedgehog激活信號(hào)傳遞到細(xì)胞質(zhì)中，最終通過(guò)Sufu將Gli從細(xì)胞質(zhì)中釋放出來(lái)，從而使Gli轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。Ptch作為一種12次跨膜蛋白，既是Hh配體的受體，也是Smo的阻遏物。在哺乳動(dòng)物中有兩種Ptch的同源物，即Ptch1、Ptch2。Smo是一種與G蛋白偶聯(lián)受體同源的7次跨膜蛋白，也是Hedgehog信號(hào)傳遞所必需的受體，通常被Ptch抑制。Gli家族是一類多功能轉(zhuǎn)錄因子，屬于C2 H2型鋅指結(jié)構(gòu)蛋白。在Hedgehog信號(hào)通路中，Gli1作為轉(zhuǎn)錄激活因子，而Gli2、Gli3既可作為轉(zhuǎn)錄激活因子又可作為轉(zhuǎn)錄抑制因子［11］。Gli是Hedgehog信號(hào)通路末端的核執(zhí)行因子，負(fù)責(zé)調(diào)控下游靶基因。Sufu是Hedgehog信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，通過(guò)與Gli結(jié)合，阻止Gli進(jìn)入細(xì)胞核，也可在細(xì)胞核內(nèi)輔助其他蛋白抑制Gli活性，從而負(fù)反饋調(diào)控Hedgehog信號(hào)通路。參與Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核內(nèi)因子包括Ci/Gli、Fu、Sufu、Cos2、蛋白激酶A（PKA）等。其中，Hh、Smo、Ci/Gli、Fu起正調(diào)控作用，Ptch、Cos2、PKA起負(fù)調(diào)控作用。

Hedgehog信號(hào)通路在人體各種組織中廣泛存在，但該信號(hào)通路激活受到嚴(yán)格調(diào)控，通過(guò)正負(fù)反饋調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，Hedgehog信號(hào)通路的激活途徑有經(jīng)典型和非經(jīng)典型兩種。經(jīng)典型Hedgehog信號(hào)通路包括Hh配體（SHH、IHH、DHH）、Ptch受體（Ptch1、Ptch2）、Smo受體、Sufu和Gli轉(zhuǎn)錄因子（Gli1、Gli2、Gli3）。Hedgehog信號(hào)傳遞受靶細(xì)胞膜上Ptch、Smo兩種受體控制。在無(wú)Hh配體和Ptch受體的情況下，Smo激活可導(dǎo)致Hedgehog靶基因的活化；Smo基因突變時(shí)，可出現(xiàn)與Hh基因突變相同的表征。在Hedgehog信號(hào)通路存在的情況下，Hh與Ptch結(jié)合導(dǎo)致Ptch失活并解除對(duì)Smo的抑制作用，具有活性的Smo將Hedgehog激活信號(hào)傳遞到細(xì)胞質(zhì)中，最終通過(guò)Sufu將Gli從細(xì)胞質(zhì)中釋放出來(lái)，從而使Gli轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。相反，在缺乏Hh配體的情況下，Ptch抑制Smo從而導(dǎo)致下游基因的失活。非經(jīng)典型Hedgehog信號(hào)通路分為三種類型：Ⅰ型是Ptch介導(dǎo)的Hedgehog信號(hào)通路，不依賴于下游Smo/Gli，進(jìn)一步又分為兩個(gè)亞型：ⅠA和ⅠB型，其中ⅠA型是Ptch介導(dǎo)的不依賴于下游Smo/Gli的細(xì)胞凋亡、ⅠB型是一種Ptch介導(dǎo)的不依賴于Smo/Gli的細(xì)胞周期調(diào)控；Ⅱ型是Smo介導(dǎo)的Hedgehog信號(hào)通路；Ⅲ型是Gli介導(dǎo)Hedgehog信號(hào)通路，不依賴于Gli的任何上游信號(hào)。目前，對(duì)于非經(jīng)典型Hedgehog信號(hào)通路的作用機(jī)制仍不十分清楚。事實(shí)上，非經(jīng)典型Hedgehog信號(hào)通路似乎是經(jīng)典型Hedgehog信號(hào)通路不起作用時(shí)的一條備用通路。此外，非經(jīng)典型Hedgehog信號(hào)通路似乎是細(xì)胞毒性或炎癥應(yīng)激下機(jī)體利用的一種逃逸方式［11］。

2.edgehog信號(hào)通路在HCC發(fā)生、發(fā)展中的作用

Hedgehog信號(hào)通路在正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用，一旦某一基因成分發(fā)生突變或異常，Hedgehog信號(hào)通路就會(huì)被激活。當(dāng)Hedgehog信號(hào)通路激活時(shí)，Hh與Ptch結(jié)合解除了Ptch對(duì)Smo的抑制作用，Smo進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并激活下游轉(zhuǎn)錄因子Gli，從而誘導(dǎo)目的基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化。在成人健康肝細(xì)胞中幾乎不表達(dá)Hh配體，而在酒精中毒、脂肪變性、膽汁淤積或病毒感染等慢性損傷時(shí)，肝細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生Hh配體激活Hedgehog信號(hào)通路。SICKLICK等［12］研究表明，與非腫瘤細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞Smo過(guò)表達(dá)并激活了Hedgehog信號(hào)通路。國(guó)內(nèi)羅小軍等［13］研究發(fā)現(xiàn)，SHH和Gli2在HCC細(xì)胞系（HepG2、Huh7）和HCC組織中高表達(dá)。這些研究結(jié)果證實(shí)，Hedgehog信號(hào)通路激活能夠參與HCC的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.控腫瘤細(xì)胞增殖 惡性增殖是腫瘤細(xì)胞的特征之一。在脊椎動(dòng)物中，SHH與Ptch1結(jié)合解除了對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和Smo的抑制作用，然后傳遞Hedgehog信號(hào)以激活下游蛋白，誘導(dǎo)目的基因的表達(dá)。Gli2不僅能調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖直接相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，如MYC、CCND1/2、CCNB1和CCNE，還能調(diào)節(jié)編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)，如FOXM1。FOXM1可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白表達(dá)。TPX2是一種促癌基因，是FOXM1的直接下游靶點(diǎn)。WANG等［14］研究報(bào)道，抑制Hedgehog信號(hào)通路可下調(diào)TPX2表達(dá)，從而減輕SHH誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞增殖；敲低FOXM1，TPX2表達(dá)會(huì)降低，HCC細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。由此推測(cè)，F(xiàn)OXM1可能通過(guò)靶向調(diào)控TPX2表達(dá)驅(qū)動(dòng)HCC細(xì)胞增殖。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)選擇性Smo抑制劑抑制Hedgehog信號(hào)通路，可誘導(dǎo)DNA合成減少，顯著降低HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，并且其抑制作用呈劑量和時(shí)間依賴性［15］。

在我國(guó)，乙型肝炎病毒（HBV）感染是導(dǎo)致HCC發(fā)生的主要原因。HBV X基因編碼的HBx蛋白在HBV相關(guān)HCC中發(fā)揮重要作用。作為一種多功能的反式激活蛋白，HBx不僅可改變抑癌基因的表型而介導(dǎo)HCC細(xì)胞形成，還可促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖并抑制其凋亡［16］。已有研究證實(shí)，HBx不僅能誘導(dǎo)SHH、Ptch1和Gli2產(chǎn)生，還能直接與Gli1作用，增加Hh靶基因的反式激活，從而促進(jìn)HCC的發(fā)生、發(fā)展［17］。研究表明，表達(dá)HBx蛋白的轉(zhuǎn)基因（HBxTg）小鼠在5～6月齡時(shí)出現(xiàn)肝炎和脂肪變性，8～9月齡時(shí)出現(xiàn)增生性結(jié)節(jié)，12月齡時(shí)100%出現(xiàn)HCC［18］。隨著鼠齡增長(zhǎng)，HBxTg小鼠HBx、Gli2、SHH表達(dá)均有所增加。HBxTg小鼠經(jīng)Smo抑制劑Vismodegib（GDC-0449）治療后Gli2、SHH表達(dá)下調(diào)，腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制［18］。

越來(lái)越多證據(jù)表明，非編碼RNA與HCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，如miRNA、circRNA［19］。LI等［20］研究報(bào)道，上調(diào)miR-132表達(dá)可抑制SHH表達(dá)，從而抑制HCC細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。除此之外，circ-0036412被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)Hedgehog信號(hào)通路促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖并阻遏細(xì)胞周期進(jìn)程［21］。以上研究表明，Hedgehog信號(hào)通路可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控HCC細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移等生物學(xué)過(guò)程。

2.2.控腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移 惡性腫瘤具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性特征。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在惡性腫瘤細(xì)胞的黏附、侵襲和遷移中具有重要作用。EMT的重要特征是上皮標(biāo)志物（如E-cadherin）表達(dá)降低或缺失和間充質(zhì)標(biāo)志物（如N-cadherin、Vimentin、波形蛋白）表達(dá)增加。有研究表明，CCL2可通過(guò)激活Hedgehog信號(hào)通路誘導(dǎo)HCC細(xì)胞侵襲和EMT。HCC細(xì)胞經(jīng)Smo抑制劑處理，E-cadherin表達(dá)上調(diào)，Snail、Vimentin表達(dá)下調(diào)，從而降低了HCC細(xì)胞的侵襲能力；Gli1下調(diào)可阻斷CCL2誘導(dǎo)的Snail、Vimentin表達(dá)上調(diào)和E-cadherin表達(dá)下調(diào)［22］。許秋然等［23］研究亦發(fā)現(xiàn)，Gli1表達(dá)與Vimentin表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系，與E-cadherin表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明Hedgehog信號(hào)通路可誘導(dǎo)與HCC細(xì)胞侵襲和遷移相關(guān)的EMT過(guò)程。Snail是一種編碼具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，參與多種腫瘤細(xì)胞EMT后獲得侵襲和遷移能力。YANG等［24］研究發(fā)現(xiàn)，Snail不僅可通過(guò)下調(diào)E-cadherin表達(dá)降低細(xì)胞黏附力，還可通過(guò)上調(diào)MMP-2、MMP-9表達(dá)誘發(fā)HCC細(xì)胞EMT并促進(jìn)其侵襲和遷移。MMPs屬于鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，幾乎能降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)成分，在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。有研究報(bào)道，SHH信號(hào)可通過(guò)激活PI3K/AKT、FAK/AKT信號(hào)通路上調(diào)MMP-2、MMP-9表達(dá)，誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的侵襲和遷移［25］。Hedgehog信號(hào)通路能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT表型和上調(diào)MMPs表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。

2.3.控腫瘤細(xì)胞自噬 自噬是一種保守的分解代謝過(guò)程，負(fù)責(zé)清除受損的細(xì)胞器或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。自噬功能障礙與多種疾病密切相關(guān)，尤其是在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和治療耐藥中具有關(guān)鍵作用。有研究報(bào)道，與正常肝組織相比，HCC組織自噬程度增強(qiáng)；此外，HCC細(xì)胞對(duì)周?chē)M織的侵襲與其細(xì)胞內(nèi)更高水平的自噬程度有關(guān)［26］。有研究報(bào)道，在肝星狀細(xì)胞LX-2中，Gli抑制劑GANT61抑制Hedgehog信號(hào)通路可誘導(dǎo)自噬，除可減輕肝纖維化外，還可改善肺和腎纖維化；除此之外，GANT61激活自噬可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制其增殖［27］。LIU等［28］研究發(fā)現(xiàn)，抑制Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)可誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞自噬。Smo抑制劑環(huán)巴胺或Ptch1/Gli1 siRNA抑制Hedgehog信號(hào)通路可誘導(dǎo)自噬增強(qiáng)。而嘌呤胺刺激Hedgehog信號(hào)通路可降低自噬，證實(shí)Hedgehog信號(hào)通路對(duì)肝星狀細(xì)胞自噬具有負(fù)性調(diào)控作用。WANG等［29］研究證實(shí)，GANT61通過(guò)抑制Hedgehog信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬增強(qiáng)，而Hh配體或Hh激動(dòng)劑通過(guò)激活Hedgehog信號(hào)通路而阻止其誘導(dǎo)自噬增強(qiáng)。抑制GANT61誘導(dǎo)的自噬可阻礙GANT61誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性和腫瘤抑制作用，表明GANT61誘導(dǎo)的自噬對(duì)HCC細(xì)胞具有殺傷作用。此外，使用GANT61處理癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，Gli1、Gli2和Ptch1 mRNA表達(dá)降低，并且其效果與劑量有關(guān)，Hedgehog信號(hào)的阻斷抑制了癌細(xì)胞的惡性增殖和克隆形成［30］。SQSTM1是一種致癌基因，其編碼蛋白為p62。p62是一種多功能蛋白，可作為蛋白接頭誘導(dǎo)自噬進(jìn)而導(dǎo)致特定靶蛋白降解。GANT61或環(huán)巴胺可誘導(dǎo)SQSTM1/p62、LC3-Ⅱ積累，LC3-Ⅱ是自噬標(biāo)志物之一，但Hh抑制劑不會(huì)影響自噬相關(guān)基因的表達(dá)；Hh激動(dòng)劑通過(guò)激活Hedgehog信號(hào)通路降低自噬程度，從而抑制HCC細(xì)胞的增殖［30］。這表明Hedgehog信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬活性，調(diào)控HCC細(xì)胞的增殖和凋亡。

2.4.響腫瘤微環(huán)境（TME） TME是腫瘤細(xì)胞存在的周?chē)h(huán)境，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是TME的重要組成部分，常被認(rèn)為是腫瘤預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。TAMs有兩種激活亞型：經(jīng)典型（M1型）和替代型（M2型）。M1型激活可產(chǎn)生多種促炎癥細(xì)胞因子，在病原菌耐藥和腫瘤控制中發(fā)揮重要作用。M2型激活可釋放大量免疫抑制性細(xì)胞因子，從而促進(jìn)免疫抑制和腫瘤進(jìn)展，并導(dǎo)致化療耐藥。TAMs常見(jiàn)于HCC間質(zhì)中，能夠極化為M2樣表型。M2樣TAMs在HCC中發(fā)揮免疫抑制作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移等生物學(xué)過(guò)程［31］。Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)可促進(jìn)TAMs產(chǎn)生，從而導(dǎo)致免疫抑制。骨髓中的Smo不僅是HCC生長(zhǎng)所必需的，也是M2極化所必須的，在HCC發(fā)生、發(fā)展中起重要作用［32］。缺氧通過(guò)將TAMs極化為M2表型，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖并刺激腫瘤血管生成。缺氧還可激活HIF-1，而HIF-1可促進(jìn)腫瘤血管生成、免疫逃逸等。有研究發(fā)現(xiàn)，在HCC組織中HIF-1α表達(dá)與Gli表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系，缺氧能夠顯著促進(jìn)HCC細(xì)胞EMT，其機(jī)制與激活非經(jīng)典型Hedgehog信號(hào)通路有關(guān)［33］。敲低HIF-1α表達(dá)可抑制缺氧誘導(dǎo)的Smo、Gli1表達(dá)，從而抑制HCC細(xì)胞EMT。使用Smo抑制劑或Gli1 siRNA可逆轉(zhuǎn)缺氧條件下HCC細(xì)胞EMT［34］。激活Hedgehog信號(hào)通路能夠影響TME，從而在HCC細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移以及腫瘤血管生成中起關(guān)鍵作用。因此，進(jìn)一步探索TME將為針對(duì)HCC的免疫治療或靶向治療提供新的方向。

3.edgehog信號(hào)通路在HCC治療中的作用

越來(lái)越多證據(jù)表明，Hedgehog信號(hào)通路與HCC的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。因此，調(diào)控Hedgehog信號(hào)通路中的受體或轉(zhuǎn)錄因子有可能成為靶向治療HCC的潛在策略。目前，Smo受體及其下游轉(zhuǎn)錄因子Gli已經(jīng)作為靶點(diǎn)被用于抗HCC藥物研發(fā)。天然抑制劑環(huán)巴胺可通過(guò)抑制Smo來(lái)阻斷Hedgehog信號(hào)通路。有研究報(bào)道，環(huán)巴胺能夠促進(jìn)HCC細(xì)胞的凋亡，并抑制其生長(zhǎng)和增殖［35］。與單純放療相比，環(huán)巴胺聯(lián)合放療能夠明顯縮小腫瘤體積［36］。因此，使用SHH抑制劑聯(lián)合放療可能會(huì)增加HCC細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。目前，靶向Smo受體的藥物已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等，如Vismodegib（GDC-0449）、Sonidegib（NVP-LDE225）和Saridegib（IPI-926）［17］。既往研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)巴胺和Vismodegib均能抑制HCC生長(zhǎng)［36］。GANT61是Gli的選擇性抑制劑，能夠顯著抑制HCC細(xì)胞的增殖。在移植Huh7細(xì)胞的HCC異種移植模型中，GANT61能夠抑制腫瘤形成和生長(zhǎng)［37］。以上研究均提示，針對(duì)Hedgehog信號(hào)通路的靶向治療有可能成為HCC新的治療策略。

綜上所述，Hedgehog信號(hào)通路是一條非常經(jīng)典的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，在胚胎發(fā)育和組織維持、更新、再生過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用；在HCC中Hedgehog信號(hào)通路異常激活，其異常激活可通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移等生物學(xué)行為，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并且針對(duì)Hedgehog信號(hào)通路的靶向治療有可能成為HCC新的治療策略。