毛渴欣 ，王岳 ，歐龍?jiān)?，王浩矚 ，孟月琳 ，胡玉星 ，王勇力 ，鄧哲 ，王若宇 ，馮婷 ，田雪飛

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南中醫(yī)藥大學(xué)方證轉(zhuǎn)化湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南省中醫(yī)藥防治腫瘤機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410208

數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌2020年新發(fā)160萬(wàn)例，約占全球37%[1]。尤其通過(guò)中國(guó)與全球水平比較，結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌在中國(guó)的發(fā)病率和病死率均高于世界平均水平[2]。從《全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》中可以看出，肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌作為消化道腫瘤，均排在我國(guó)癌癥發(fā)病率的前5位[3]。消化道惡性腫瘤近5年來(lái)發(fā)病率逐漸上升，已嚴(yán)重影響人類(lèi)健康水平[4]，其中醫(yī)核心證候的統(tǒng)一與規(guī)范是不可忽視的聚焦點(diǎn)之一[5]?！爱惒⊥巍笔腔诒孀C論治全面發(fā)揮中醫(yī)藥防治疾病的重要方法。不同消化道惡性腫瘤的診斷屬“異病”，但彼此又有一定的統(tǒng)一性和相關(guān)性，證候上會(huì)出現(xiàn)“同證”?，F(xiàn)階段消化道惡性腫瘤的證型分析與核心證候研究仍缺乏規(guī)范化大樣本的臨床循證研究，對(duì)臨床治療指導(dǎo)意義有限。本研究選擇湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院1739例消化道惡性腫瘤住院患者的病歷資料，包括肝癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等，對(duì)中醫(yī)核心證候特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，以期為指導(dǎo)臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月—2021年12月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院1739例消化道惡性腫瘤住院患者的病歷資料。為保證數(shù)據(jù)處理的有效性，多因素分析所需樣本數(shù)目應(yīng)達(dá)到變量數(shù)目的5～10倍及以上。本研究獲得變量數(shù)為73，故所需樣本量為n=73×（5～10）=365～730，共納入病例數(shù)1739，符合樣本量要求。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（HN-LL-KY-2022-015-01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[6]、《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）》[7]、《胰腺癌診療指南（2022年版）》[8]、《胃癌診療指南（2022年版）》[9]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]、《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[11]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述肝癌或胰腺癌或胃癌或結(jié)直腸癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲，性別不限；③中醫(yī)四診信息完整；④具有較全面的診療記錄。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①既往或合并2種及以上惡性腫瘤病史；②心、腦、肝、腎等主要臟器存在非腫瘤性嚴(yán)重疾病和功能障礙；③病歷信息記錄不詳細(xì)或缺少；④消化道腫瘤為轉(zhuǎn)移灶而非原發(fā)灶；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.5 信息采集方法

采用回顧性研究方法，對(duì)已獲得知情同意的肝癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌患者住院病歷進(jìn)行回顧性信息收集和分析，采集資料嚴(yán)格按照臨床設(shè)計(jì)方案進(jìn)行調(diào)查。根據(jù)消化道惡性腫瘤的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)、臨床流行病學(xué)調(diào)查要求，設(shè)計(jì)《消化道惡性腫瘤中醫(yī)證候臨床調(diào)查表》，主要內(nèi)容包括一般情況、既往史、個(gè)人史、體格檢查、輔助檢查、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷及288項(xiàng)中醫(yī)癥狀條目池。提取其中四診信息，并參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)第2部分：證候》[12]、《中醫(yī)四診操作規(guī)范專(zhuān)家共識(shí)》[13]對(duì)辨證分型的名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范，對(duì)于上述不涉及的證名再按照《中醫(yī)診斷學(xué)》[14]規(guī)范，將內(nèi)容相同但表達(dá)不一的中醫(yī)四診名稱(chēng)規(guī)范成統(tǒng)一名稱(chēng)。經(jīng)專(zhuān)家討論后，對(duì)病歷中四診資料及患者姓名、性別、年齡建立數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入計(jì)算機(jī)后進(jìn)行存檔。

1.6 數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Excel2019建立數(shù)據(jù)庫(kù)，雙人雙機(jī)進(jìn)行患者資料、四診材料獨(dú)立錄入，采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行因子分析和聚類(lèi)分析。通過(guò)KMO檢驗(yàn)和Bartlett球形檢驗(yàn)，證實(shí)獲得的四診材料之間相關(guān)性良好（KMO＞0.5，P＜0.01）；選取因子分析法，提取公因子（特征值＞1），采用最大方差法得出載荷因子（因子載荷系數(shù)＞0.15）等步驟進(jìn)行數(shù)據(jù)初步分析處理。通過(guò)因子分析法獲得對(duì)應(yīng)因子后，進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到消化道惡性腫瘤的中醫(yī)證候特點(diǎn)。

1.7 質(zhì)量控制

①制定消化道惡性腫瘤中醫(yī)證候臨床調(diào)查相關(guān)規(guī)范文件（如臨床調(diào)查表、知情同意書(shū)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)等）；②開(kāi)展本項(xiàng)研究前，統(tǒng)一培訓(xùn)參與研究的人員；③為確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性和完整性，雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入所有數(shù)據(jù)后，雙人交叉重復(fù)核對(duì)信息。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)四診基本信息頻數(shù)分析

共納入1739例消化道惡性腫瘤患者，其中肝癌747例、胰腺癌194例、胃癌320例、腸癌478例；男性1227例（70.56%）、女性512例（29.44%），男女比例2.4∶1；平均年齡（60.44±12.81）歲。獲得73項(xiàng)中醫(yī)四診資料，將出現(xiàn)頻率＜10%的四診信息刪除后，以最后得到33個(gè)癥狀體征為消化道惡性腫瘤中醫(yī)四診的主要觀測(cè)指標(biāo)，見(jiàn)表1。其中頻率＞30%的癥狀體征分別為脈弦、少神、舌紅、腹脹、神疲乏力、苔白、苔薄、脈細(xì)、腹部隱痛、精神不振、苔黃、舌黯、舌色淡紅、食欲減退、夜寐不佳。

表1 1739例消化道惡性腫瘤患者中醫(yī)四診信息主要觀測(cè)指標(biāo)

2.2 因子分析結(jié)果

2.2.1 Bartlett球形檢驗(yàn)及KMO檢驗(yàn)結(jié)果

經(jīng)上述中醫(yī)四診信息的初步篩選，選取出現(xiàn)頻率≥10%的33項(xiàng)四診資料進(jìn)行因子分析。KMO檢驗(yàn)一般要求KMO＞0.5，其量數(shù)和變量相關(guān)性成正比；Bartlett球形檢驗(yàn)用于驗(yàn)證進(jìn)行因子分析的可行性。對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行上述2項(xiàng)檢驗(yàn)，其中KMO=0.542，近似卡方值為8718.046，Bartlett球形檢驗(yàn)P=0.000，故適合進(jìn)行因子分析。

2.2.2 提取因子、因子旋轉(zhuǎn)

通過(guò)因子分析法，按照特征值＞1可獲取14個(gè)公因子，累計(jì)方差貢獻(xiàn)率為63.285%，見(jiàn)表2。以所獲的各成分特征值描繪碎石圖（見(jiàn)圖1）。依據(jù)點(diǎn)之間的連線的坡度斜率，能較為清晰地分析出所對(duì)應(yīng)因子的重要性，前14個(gè)因子是主要因子。

圖1 1739例消化道腫瘤患者33個(gè)癥狀體征因子分析碎石圖

表2 1739例消化道惡性腫瘤患者癥狀體征公因子總方差解釋及14個(gè)公因子變量構(gòu)成及證候要素分析

采用最大方差法旋轉(zhuǎn)得出載荷因子，由因子載荷系數(shù)分析出14個(gè)因子的四診信息。數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化處理后，以因子載荷系數(shù)＞0.150作為四診信息描述的因子篩選指標(biāo)，對(duì)14個(gè)公因子進(jìn)行描述。且以每個(gè)最大因子載荷系數(shù)為主，結(jié)合其余所篩選因子后，再結(jié)合證素要素分類(lèi)，明確該公因子所屬類(lèi)別。將F1（舌黯、舌紅、舌下絡(luò)脈迂曲）與F11（舌下絡(luò)脈迂曲）合并，即瘀血內(nèi)阻證；F2（苔白、舌色淡紅）、F5（苔薄、脈細(xì)）、F7（消瘦、少神、精神不振、少華、脈細(xì)）、F8（面色無(wú)華）、F9（神疲乏力、體倦、少神）、F10（夜寐不佳、納差、大便干結(jié)）合并，即脾氣虧虛證；F3（口苦、口干、食欲減退）與F12（腹脹、腹部隱痛、食欲減退）合并，即氣機(jī)阻滯證；F4（大便溏薄、齒痕舌、面色?白）與F14（脈弦、苔膩）合并，即脾虛濕盛證；F6（惡心、嘔吐、食欲減退、頭暈）與F13（惡心）合并，即胃氣虧虛證。

2.3 中醫(yī)證候聚類(lèi)分析結(jié)果

將因子分析得到的各公因子得分進(jìn)行記錄，并以此為聚類(lèi)分析的新變量。選擇聚類(lèi)分析中最具代表性、最穩(wěn)定的K-均值聚類(lèi)分析進(jìn)行處理。以14個(gè)公因子得分為變量，對(duì)1739個(gè)樣本實(shí)施K-均值聚類(lèi)分析，有效個(gè)案1738例，缺失個(gè)案1例，其中瘀血內(nèi)阻證占28.37%，脾氣虧虛證占31.24%，氣機(jī)阻滯證占10.99%，脾虛濕盛證占17.43%，胃氣虧虛證占11.97%。見(jiàn)表3。

表3 各證候分類(lèi)的因子構(gòu)成及分布

3 討論

消化道惡性腫瘤的中醫(yī)治療對(duì)延長(zhǎng)患者生存期、提高患者生存質(zhì)量、改善患者癥狀有著不可忽視的重要作用[15]，多依賴(lài)于醫(yī)者的主觀思考和經(jīng)驗(yàn)用藥，仍缺少足夠的規(guī)范性大樣本研究，很難形成客觀公認(rèn)、統(tǒng)一的中醫(yī)核心證候標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在探尋規(guī)范統(tǒng)一消化道惡性腫瘤的核心證候，有利于中醫(yī)藥治療消化道腫瘤的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮。

本研究遵循臨床流行病學(xué)的準(zhǔn)則及步驟，建立患者數(shù)據(jù)庫(kù)的同時(shí)，將因子分析與聚類(lèi)分析、證素辨證等分析方法相連接，為明確消化道惡性腫瘤的病機(jī)和證候提供有力支撐。因子分析通過(guò)降維方法，探索從個(gè)別少數(shù)角度綜合描述可映射所有內(nèi)容的大部分信息；聚類(lèi)分析通過(guò)挖掘所研究數(shù)據(jù)內(nèi)部特征及分布規(guī)律，大幅減輕主觀帶來(lái)的誤差，能更加客觀、精確地對(duì)事物進(jìn)行具體描述[16]。

通過(guò)因子分析對(duì)所收集的73項(xiàng)四診信息條目進(jìn)行降維處理，共找出14個(gè)公因子，再以1739個(gè)數(shù)值型為個(gè)案依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行K-均值聚類(lèi)分析，結(jié)合專(zhuān)家建議及專(zhuān)業(yè)分析，消化道惡性腫瘤患者的主要病性證素包括氣虛、氣滯、氣郁、血瘀、水濕，主要病位證素包括脾、胃、肝。最終可得出消化道惡性腫瘤的5大類(lèi)中醫(yī)證候分布比例，對(duì)其進(jìn)行辨證后按照頻率排序，依次為脾氣虧虛證（31.24%）、瘀血內(nèi)阻證（28.37%）、胃氣虧虛證（17.43%）、脾虛濕盛證（11.97%）、氣機(jī)阻滯證（10.99%），體現(xiàn)了消化道惡性腫瘤本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)。通過(guò)上述分析，我們認(rèn)為消化道惡性腫瘤的核心病機(jī)及證候可大致歸納為“中虛血積”。

“中虛血積”指中氣虛損，瘀血內(nèi)生，血積成癥。中氣之說(shuō)起源于《周易》，繼承于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，落實(shí)于《傷寒論》，仲景理法方藥皆首重“中氣”。近代醫(yī)家李可認(rèn)為，消化道腫瘤的治療須遵循“人身無(wú)處不中氣，立足于人身中氣即脾胃，凡病有胃氣則生，無(wú)胃氣則死，保得一分胃氣，便有一線生機(jī)”[17]?！吨T病源候論》有“凡脾胃不足，虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”；《活法機(jī)要》有“壯人無(wú)積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”；《景岳全書(shū)》同樣提到“凡脾不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病”。惡性腫瘤患者多因患病而致七情失和，亦損傷中氣，如《靈樞·百病始生》提出“內(nèi)傷于憂怒……而積聚成矣”。消化道惡性腫瘤多中氣虛損，無(wú)力推動(dòng)血行，氣機(jī)升降失司而氣滯致血液滯澀不行，最終形成血瘀?！靶皻馑鶞?，其氣必虛”，中氣虧損而脾胃所處的消化道血瘀更甚，血積成癥，最終導(dǎo)致消化道惡性腫瘤。故《醫(yī)宗金鑒》有“蓋以積為血病”“病皆起于氣，必氣聚而后血凝”，《景岳全書(shū)》有“癥痞之積……大多血積在下”，皆提示腫瘤病機(jī)與血瘀密切相關(guān)。

消化道惡性腫瘤的中醫(yī)證候類(lèi)型繁復(fù)龐雜，常出現(xiàn)心下痞滿(mǎn)或痛、腹痛、腹脹、大便難等體征，甚至掩蓋中虛之象，呈現(xiàn)“至虛有盛候”，極易導(dǎo)致醫(yī)者誤用大量清熱解毒或峻猛攻伐之藥，戕害機(jī)體正氣進(jìn)一步加重中氣虛損，大大增加后續(xù)治療的難度。本研究結(jié)果提示，脾氣虧虛證、脾虛濕盛證、胃氣虧虛證、瘀血內(nèi)阻證在消化道惡性腫瘤證候中總占比高達(dá)89.01%，消化道惡性腫瘤核心證候以“中虛血積”為主，符合腫瘤“本虛標(biāo)實(shí)”的病機(jī)特點(diǎn)，可為臨床消化道惡性腫瘤的中醫(yī)診療遣方用藥和預(yù)后分析提供有力依據(jù)。本研究對(duì)消化道惡性腫瘤“異病同證”核心證候規(guī)律進(jìn)行初步闡釋?zhuān)浣Y(jié)果有待多中心、大樣本、多層次的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。