廖倩 ，李新龍 ，黃祥輝 ，張根明

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700； 2.福建中醫(yī)藥大學，福建 福州 350000

帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，據(jù)估計，我國帕金森病患者呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]，可能在2030年增至494萬人[2]。帕金森病以震顫、運動遲緩和肌強直等運動癥狀及其他非運動癥狀為臨床特征，其診療涉及神經(jīng)科、心理科、康復科和針灸科等多學科內容[3]。中醫(yī)藥治療帕金森病臨床療效顯著[4]，在病因病機、療效作用和發(fā)病機制等方面已開展大量研究并取得諸多成果。為進一步了解該領域的研究熱點及趨勢，本研究采用文獻計量學及知識圖譜可視化軟件分析近年中醫(yī)藥干預帕金森病研究文獻，為相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang Data）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed），以“中醫(yī)/中藥/中醫(yī)藥/中藥提取物/針灸”+“帕金森病/震顫麻痹/原發(fā)性帕金森病”等為主題詞對文獻的篇名、關鍵詞和摘要進行檢索。檢索時間范圍為2003年1月1日—2022年3月15日。檢索日期為2022年5月3日。

以CNKI為例，檢索式如下：(SU %= ( 中醫(yī)+中藥+中醫(yī)藥+中西醫(yī)+中草藥+中藥提取物+中草藥提取物+針灸+針刺) OR TKA = (中醫(yī)+中藥+中醫(yī)藥+中西醫(yī)+中草藥+中藥提取物+中草藥提取物+針灸+針刺) ) and SU %= (帕金森病+帕金森氏病+震顫麻痹+原發(fā)性帕金森病+自發(fā)性帕金森病)。語言限定為中文，文獻類型選擇期刊論文。

1.2 文獻篩選

采用NoteExpress3.6.0.9155軟件對文獻進行去重，并閱讀題名、期刊名、摘要進一步篩選。納入標準：①帕金森病中醫(yī)藥相關文獻；②文獻類型包括實驗研究、臨床療效觀察、名醫(yī)經(jīng)驗總結、病案報道等；③題錄信息完整的文獻。排除標準：會議論文、聲明、人物專訪、新聞報紙、診療規(guī)范、養(yǎng)生科普、綜述、系統(tǒng)評價、Meta分析、文獻計量學類文獻。

1.3 數(shù)據(jù)處理

來源期刊名稱預處理：將期刊曾用名規(guī)范為現(xiàn)用名，如《中醫(yī)藥學刊》規(guī)范為《中華中醫(yī)藥學刊》，《湖北中醫(yī)學院學報》規(guī)范為《湖北中醫(yī)藥大學學報》。

關鍵詞預處理[5]：①拆分。進行最小完整意義拆分，保留具有實際意義的最小完整詞匯，如“辨證施護”拆分為辨證論治、護理。②剔除。剔除與檢索策略相關的關鍵詞、部分通用表述或無特定含義的關鍵詞及實驗動物相關詞匯，如“帕金森病”“中醫(yī)藥”“作用機制”“大鼠”等關鍵詞。③統(tǒng)一。參考相關教材及指南對證型、治法、方藥等關鍵詞進行統(tǒng)一，如將“不寐”“帕金森病失眠”統(tǒng)一為“睡眠障礙”，“針灸療法”“針刺”“針灸治療”統(tǒng)一為“針灸”，“電針療法”“電針治療”統(tǒng)一為“電針”，“肝腎虧虛”“肝腎陰虛”統(tǒng)一為“肝腎不足”。④合并。將該領域的具體分子物質統(tǒng)一為上級概念，如“IL-6”“IL-1β”統(tǒng)一為“炎癥因子”，將具體的信號通路分子合并為“信號通路”。以上關鍵詞數(shù)據(jù)處理均通過VOSviewer軟件的thesaurus_terms.txt文件和CiteSpace的軟件alias、exclusion文件中編輯代碼完成。

1.4 數(shù)據(jù)分析

將篩選后的題錄數(shù)據(jù)導出為VOSviewer1.6.18和CiteSpace5.8.R3軟件可識別的格式。利用VOSviewer1.6.18軟件構建作者合作網(wǎng)絡。根據(jù)普賴斯定律[6]：N=0.749確定核心作者發(fā)文量，Mmax表示最高產(chǎn)作者的發(fā)文數(shù)量，發(fā)文量超過N的作者為核心作者，分析類型（Type of analysis）選擇作者合作（Co-authorship、Authors），設置作者發(fā)文閾值為N。利用VOSviewer1.6.18構建關鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡，分析類型（Type of analysis）選擇關鍵詞共現(xiàn)（Co-occurrence、Keywords），設置關鍵詞出現(xiàn)最小頻次為5；對納入的關鍵詞進行聚類分析，聚類分辨率設置為1.0，最小聚類大小設置為24，合并小的聚類；在此基礎上構建時間疊加網(wǎng)絡。利用CiteSpace5.8.R3軟件對關鍵詞進行突現(xiàn)分析，設置時間分區(qū)（Time slicing）為2003年1月—2022年3月，時間切片（Years Per Slice）為1，節(jié)點類型（Node Types）為Keywords，修剪方式（Pruning）為Pruning sliced networks法。

2 結果

2.1 發(fā)文時間分布

共檢索到文獻7737篇，其中CNKI 2100篇，Wanfang Data 2063篇，VIP 1900篇，SinoMed 1674篇，經(jīng)NoteExpress軟件與人工剔重及篩選后共納入2270篇文獻。發(fā)文時間分布見圖1，發(fā)文量總體呈波動增長趨勢。2022年截至3月15日發(fā)文47篇，根據(jù)發(fā)文趨勢，估計2022年發(fā)文量約188篇。

圖1 2003—2022年中醫(yī)藥干預帕金森病研究文獻發(fā)文時間分布

2.2 核心作者

納入文獻涉及作者4972位。根據(jù)普賴斯定律計算得N=5.95≈6，發(fā)文量≥6篇者共160位，發(fā)文量前5位作者為何建成（63篇）、馬駿（49篇）、雒曉東（39篇）、楊明會（39篇）、袁燦興（34篇）。利用VOSviewer繪制核心作者合作網(wǎng)絡，見圖2。可以看出，該領域形成以何建成、馬駿、雒曉東、楊明會等為學術帶頭人的科研團隊。

圖2 2003—2022年中醫(yī)藥干預帕金森病研究文獻作者共現(xiàn)網(wǎng)絡（發(fā)文量≥6篇）

2.3 來源期刊

涉及期刊400種，發(fā)文量前10位來源期刊見表1。

表1 2003—2022年中醫(yī)藥干預帕金森病研究文獻來源期刊（前10位）

發(fā)文量前10位的來源期刊共刊載410篇論文，占18.06%，其中《中西醫(yī)結合心腦血管病雜志》發(fā)文最多（55篇）。

2.4 關鍵詞

納入文獻共包含2536個關鍵詞，出現(xiàn)頻次前10位的關鍵詞包括針灸（256次，10.09%）、抑郁（127次，5.01%）、電針（108次，4.26%）、細胞凋亡（106次，4.18%）、便秘（90次，3.55%）、氧化應激（87次，3.43%）、睡眠障礙（86次，3.39%）、臨證經(jīng)驗（85次，3.35%）、肝腎不足（77次，3.04%）、TH（酪氨酸羥化酶）（75次，2.96%）。對頻次≥5的關鍵詞構建共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡，見圖3。

圖3 2003—2022年中醫(yī)藥干預帕金森病研究文獻關鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡（頻次≥5）

納入關鍵詞形成4個聚類，每個聚類由24～49個節(jié)點組成。聚類#1以“細胞凋亡”為核心關鍵詞，主要涉及氧化應激、酪氨酸羥化酶、行為學、神經(jīng)保護、信號通路、炎癥因子、線粒體、黑質、α-突觸核蛋白等方面；聚類#2以“便秘”為核心關鍵詞，主要涉及肝腎不足、護理、睡眠障礙、臨證經(jīng)驗、滋補肝腎等方面；聚類#3以“針灸”為核心關鍵詞，主要涉及抑郁、認知障礙、吞咽障礙、運動功能、生活質量等方面；聚類#4以“電針”為核心主關鍵詞，主要涉及頭針、針藥并用、炎癥、紋狀體、百會、太沖等方面。

對關鍵詞構建時間疊加視圖，見圖4。關鍵詞出現(xiàn)時間由關鍵詞所屬文獻年份的平均值確定。由圖可知，一氧化氮、三七總皂苷、頭針、Bcl-2為2012年以前的研究熱點；自噬、信號通路、網(wǎng)絡藥理學、腸道菌群、α-突觸核蛋白、微小RNA為2018年以后的研究前沿。

圖4 2003—2022年中醫(yī)藥干預帕金森病研究文獻關鍵詞共現(xiàn)時間網(wǎng)絡（頻次≥5）

利用CiteSpace對關鍵詞進行突現(xiàn)分析，共發(fā)現(xiàn)20個突現(xiàn)詞，見圖5。其中以針藥并用突現(xiàn)強度最高，從2013年持續(xù)至2016年。頭針、紋狀體、行為學、細胞凋亡、茶多酚、電針、一氧化氮、黑質、白藜蘆醇為2012年以前的突現(xiàn)詞；護理、針藥并用、臨證經(jīng)驗、葛根素為2012—2018年的突現(xiàn)詞；睡眠障礙、腸道菌群等為2018年以后的突現(xiàn)詞。

圖5 2003—2022年中醫(yī)藥干預帕金森病研究文獻突現(xiàn)關鍵詞

3 討論

VOSviewer軟件提供網(wǎng)絡可視化、疊加可視化及密度可視化3種模式，且具有縮放、滾動和搜索的功能，便于詳查圖譜某區(qū)域，對于處理數(shù)據(jù)量較大圖譜有顯著優(yōu)勢[7]。CiteSpace軟件突變詞探測功能可直觀呈現(xiàn)主題詞的時間演變規(guī)律[8]。本研究結合2款軟件優(yōu)勢，對近年中醫(yī)藥干預帕金森病研究文獻進行梳理。

該領域發(fā)文量總體呈上升趨勢，表明中醫(yī)藥干預帕金森病相關研究已具有一定熱度，仍處于不斷探索中，發(fā)展前景廣闊。文獻主要發(fā)表在中醫(yī)領域高水平期刊，其中《中西醫(yī)結合心腦血管病雜志》《中醫(yī)雜志》《遼寧中醫(yī)雜志》是發(fā)文量前3位的來源期刊，其刊載文獻側重于帕金森病相關的藥理學及臨床試驗研究，重點關注凋亡、氧化應激、信號轉導、自噬等內容。說明這些主題是該領域期刊主要報道方向，對今后研究選題具有較高的參考價值，可能受到更多學者的關注。目前中醫(yī)藥干預帕金森病領域已形成穩(wěn)定的研究團隊，但團隊間連接較少，僅楊明會團隊與雒曉東團隊、馬駿團隊與趙楊團隊間存在相對較多連線，其他團隊多構成單獨聚類，暫時還未形成緊密的網(wǎng)絡連接。最高發(fā)文量核心作者何建成團隊對帕金森病的研究較為全面，自2019年開始研究復方地黃方和復方地黃顆粒的作用靶點，關注Wnt/β-catenin信號通路[9]及中醫(yī)證候量表的信度與效度評價[10]，該團隊還提出分階段辨治帕金森病的觀點，認為該病初期以肝腎陰虛、虛風內動為主，中期為氣陰兩虛，晚期以陰陽兩虛、痰瘀毒互結為主[11]。馬駿團隊致力于電針相關研究，闡釋電針通過多靶點、多途徑治療帕金森病的效應機制[12-13]。楊明會團隊較早提出腎虛血瘀是本病的基本病機，強調補腎活血法的運用[14]，并圍繞補腎活血飲和補腎活血顆粒開展大量臨床觀察及動物實驗[15]，對補腎活血法的有效性及具體分子機制進行驗證。由于核心團隊的研究方向各有側重，加上地域限制，團隊間學術交流尚不足，缺乏廣泛的大規(guī)模合作。

從關鍵詞聚類網(wǎng)絡可知，針灸、電針、細胞凋亡、氧化應激、信號通路、抑郁、臨證經(jīng)驗等關鍵詞的節(jié)點最為突出，提示針灸治療、作用機制、經(jīng)驗總結等是當前研究的熱點內容。針灸在國際范圍內已被廣泛地運用于治療包括帕金森病在內的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。一項針灸治療帕金森病的系統(tǒng)評價顯示，針灸能顯著改善運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)[16]。研究表明，電針可顯著減少內質網(wǎng)相關蛋白在黑質區(qū)的表達，保護多巴胺能神經(jīng)元[17]。不同方法針灸均可提高黑質合成多巴胺的功能，減少細胞凋亡，上調酪氨酸羥化酶表達，其中以頭針+電針效果最為明顯[18]。

關鍵詞時間疊加視圖和突現(xiàn)分析視圖體現(xiàn)該領域的研究熱點演變及研究趨勢。機制方面，隨著分子生物學的發(fā)展，對作用機制的研究較前期更為深入，炎癥因子、自噬、微小RNA、α-突觸核蛋白、信號通路和腸道菌群相關研究逐漸成為熱點和前沿。研究主題方面，逐漸重視臨證經(jīng)驗的總結，網(wǎng)絡藥理學是近年來新興的研究方式。證型方面，有研究者認為α-突觸核蛋白對多巴胺神經(jīng)元的毒性作用類似于中醫(yī)“毒邪”之頑固難愈，α-突觸核蛋白誘導的神經(jīng)炎癥與熱毒致病相似[19]，今后從毒邪論治帕金森病可能受到更多關注。治療重點方面，從關注患者的運動癥狀逐漸趨于關注患者的非運動癥狀，包括精神心理狀態(tài)、睡眠質量、認知功能和自主神經(jīng)癥狀。本病非運動癥狀常伴隨疾病整個病程，也可早于運動癥狀之前出現(xiàn)[20]，可嚴重影響患者的生活質量，目前已經(jīng)成為臨床治療的難點和熱點。中醫(yī)藥以其特有的辨證體系，在改善睡眠、穩(wěn)定情緒、提高認知方面具有獨特的優(yōu)勢，該領域現(xiàn)已廣泛開展動物實驗、療效觀察、系統(tǒng)評價和經(jīng)驗傳承等多種形式的研究，仍有深入挖掘的空間。中藥有效成分方面，學者對中藥單體開展大量實驗研究，說明正在對帕金森病的新藥研發(fā)進行努力探索。研究的中藥單體以三七總皂苷、紅景天苷、黃芪甲苷、姜黃素、蟲草素和松果菊苷為代表。有研究提示，三七總皂苷能透過血腦屏障進入腦內，降低天冬氨酸和谷氨酸濃度，增加甘氨酸、?；撬岷挺?氨基丁酸濃度，進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[21]；有研究者將三七總皂苷制備成水包油型微乳，可改善三七總皂苷口服易受胃腸道環(huán)境破壞而影響吸收等問題[22]。提高中藥腦內生物利用度和新型給藥系統(tǒng)的相關研究或可成為研究趨勢。

本研究利用VOSviewer和CiteSpace對中醫(yī)藥干預帕金森病領域的研究概況、熱點演變及趨勢進行分析。針對目前研究情況，提出以下建議：①積極開展團隊間的合作，提倡多學科、多機構及跨地域合作，鼓勵進行多中心、大樣本的隨機對照研究；②加強對早期帕金森病的研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥“未病先防，既病防變”的治療理念，同時發(fā)揮中醫(yī)藥的增效減毒作用，延長藥物的有效期，延遲藥物加量，降低運動并發(fā)癥的發(fā)生率，努力提高患者的生活質量；③對生物活性和安全性不明確的中藥有效成分，可通過結構修飾或改進劑型的方式提高藥物生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性[23]，對于活性及安全性明確的有效成分可積極進行單一成分的新藥成藥開發(fā)。由于本研究僅對常用的中文期刊數(shù)據(jù)庫進行檢索，未納入英文數(shù)據(jù)庫文獻，結果存在一定局限性，今后將進一步完善文獻收集工作，從而更全面呈現(xiàn)中醫(yī)藥干預帕金森病領域的研究情況。