劉紅喜，杜琬晴，梁曉 ，石靜資，魏競(jìng)競(jìng) ，申偉 ，付國靜 ，劉悅 ，指導(dǎo)：張?jiān)蕩X

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常見于中老年人群，臨床表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為主，同時(shí)伴隨自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。目前，我國65歲以上人群PD患病率為1.7%[2]，現(xiàn)有PD患者260萬例，預(yù)計(jì)2030年將有500萬例[3]。PD目前尚無根治藥物，隨著病程進(jìn)展，易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，降低患者生活質(zhì)量，帶來社會(huì)與醫(yī)療負(fù)擔(dān)[4]。PD屬中醫(yī)學(xué)“顫證”“震顫”等范疇，研究顯示，中醫(yī)藥治療PD具有一定優(yōu)勢(shì)[5-6]。張?jiān)蕩X教授是中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院主任醫(yī)師、岐黃學(xué)者、首都名中醫(yī)、第七批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)腦病診療工作30余載，擅長(zhǎng)診治神經(jīng)內(nèi)科常見病及疑難雜癥。本研究通過收集篩選張教授治療PD的門診病歷處方，基于數(shù)據(jù)挖掘方法，研究總結(jié)張教授治療PD的用藥規(guī)律和處方思路，為PD的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選擇2017年9月—2020年12月張?jiān)蕩X教授于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腦病科專家門診及特需門診治療的PD患者處方。

1.2 處方篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①治療PD的門診中藥處方；②門診病歷處方第一診斷為PD；③處方資料中PD患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》[7]；④中藥處方類型為中藥湯劑或顆粒劑；⑤多次復(fù)診者僅納入首診處方。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方資料不完整；②合并治療其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的處方，如惡性腫瘤、肌萎縮側(cè)索硬化、多系統(tǒng)萎縮、腦出血、急性腦梗死等。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

按照《中藥學(xué)》[8]及2020年版《中華人民共和國藥典》[9]對(duì)處方藥物名稱進(jìn)行規(guī)范，如“懷牛膝”規(guī)范為“牛膝”，“生地”規(guī)范為“生地黃”等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方錄入Excel2019，雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)審核并規(guī)范數(shù)據(jù)，運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)進(jìn)行數(shù)據(jù)導(dǎo)入，一人錄入，一人核對(duì)，確保數(shù)據(jù)導(dǎo)入無誤。

1.5 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)2.3.5數(shù)據(jù)挖掘板塊進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)納入的中藥處方進(jìn)行藥物情況分析，統(tǒng)計(jì)納入研究的藥味數(shù)、總頻次、藥物頻次；依據(jù)《中藥學(xué)》[8]及《中華人民共和國藥典》[9]對(duì)藥物性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；通過方劑識(shí)別，設(shè)定相似度＞10%，分析常用方劑運(yùn)用情況；通過病機(jī)要素統(tǒng)計(jì)，分析處方藥物對(duì)應(yīng)病機(jī)要素；通過關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置支持度≥0.50、置信度≥0.80、提升度＞1.0，篩選出具有代表性的藥物關(guān)聯(lián)；通過聚類分析，以分組距離＞11.5為界將其聚類分組，分析處方的用藥分類；通過多尺度的backbone復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法，設(shè)定置信度≥0.6、邊權(quán)重≥160，篩選中藥核心組方。

2 結(jié)果

2.1 藥物納入情況

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥處方278首，涉及169味中藥，藥物總頻次為5238。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)處方組成藥物的使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)使用頻率≥10%的中藥有45味，其中使用頻次居前10位分別為龜甲、黃芪、白芍、山萸肉、白術(shù)、肉蓯蓉、黃連、竹茹、枳實(shí)、川芎。見表1。

表1 278首張?jiān)蕩X教授治療PD處方藥物（頻率≥10%）

2.3 性味歸經(jīng)

對(duì)處方藥物進(jìn)行分析，藥性以溫性最多，其次為平性、微寒、寒性、微溫；藥味以甘味最多，其次為苦味、辛味、酸味、咸味；藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)最多，其次為肝經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)。見表2～表4。

表2 278首張?jiān)蕩X教授治療PD處方藥物藥性分布

表3 278首張?jiān)蕩X教授治療PD處方藥物藥味分布

表4 278首張?jiān)蕩X教授治療PD處方藥物歸經(jīng)分布

2.4 方劑識(shí)別統(tǒng)計(jì)

對(duì)處方組成藥物中使用頻次居前20位的高頻中藥進(jìn)行方劑識(shí)別統(tǒng)計(jì)分析，可分析出張教授臨床治療PD的處方思路。結(jié)合臨床實(shí)際處方情況，設(shè)定相似度＞10%，可獲得23首常用方劑，相似度居前10位為十全大補(bǔ)湯、虎潛丸、人參養(yǎng)榮湯、泰山磐石散、圣愈湯、三痹湯、當(dāng)歸六黃湯、升陽益胃湯、八珍湯、清肝止淋湯。見表5。

表5 278首張?jiān)蕩X教授治療PD處方方劑識(shí)別（相似度＞10%）

2.5 病機(jī)要素統(tǒng)計(jì)

對(duì)處方組成藥物的功效進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，依據(jù)藥證病機(jī)相應(yīng)，以藥測(cè)證，以藥驗(yàn)機(jī)，按照《中藥學(xué)》[8]及2020年版《中華人民共和國藥典》[9]對(duì)藥物功效的論述，結(jié)合具有高級(jí)職稱的2名中藥學(xué)專家與2名中醫(yī)臨床醫(yī)師對(duì)處方藥物的咨詢意見，對(duì)處方組成藥物的主治功效進(jìn)行病機(jī)要素拆解，可初步得出PD的中醫(yī)病機(jī)要素。如熟地黃功效為補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓，則其對(duì)應(yīng)PD病機(jī)要素為血虛、陰虛、精虧；肉蓯蓉功效為補(bǔ)腎助陽，則對(duì)應(yīng)PD病機(jī)要素為陽虛；川芎功效為活血化瘀，則對(duì)應(yīng)PD病機(jī)要素為瘀；黃連功效為清熱燥濕、瀉火解毒，則對(duì)應(yīng)PD病機(jī)要素為濕、熱；法半夏功效為燥濕化痰，則對(duì)應(yīng)PD病機(jī)要素為痰、濕等。最終統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，PD處方藥物對(duì)應(yīng)病機(jī)要素居前10位者分別是陰虛、濕、精虧、痰、氣滯、陽虛、風(fēng)、血虛、氣虛、瘀。見表6。

2.6 藥物關(guān)聯(lián)分析

對(duì)處方組成藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)組合分析，查找處方藥物組成之間的頻繁模式、關(guān)聯(lián)、相關(guān)性或因果結(jié)構(gòu)。其中支持度表示2種藥物同時(shí)出現(xiàn)的頻率，置信度表示一種藥物出現(xiàn)的前提下另外一種藥物出現(xiàn)的概率，提升度表示關(guān)聯(lián)規(guī)則中的2種藥物的相關(guān)性，提升度＞1.00且越高表明正相關(guān)性越高。本研究根據(jù)支持度，選取前15個(gè)具有代表性的高頻藥物組合，故設(shè)置支持度≥0.50、置信度≥0.80、提升度＞1.00，按共現(xiàn)度由高到低排序，高頻藥物組合有“龜甲→白芍”“山萸肉→龜甲”“山萸肉→白芍”“肉蓯蓉→龜甲”等，見表7。

表7 278首張?jiān)蕩X教授治療PD處方專利藥物關(guān)聯(lián)組合（置信度≥0.80，支持度≥0.50）

2.7 藥物聚類分析

對(duì)使用頻次≥75的20味高頻中藥進(jìn)行聚類分析。距離類型為歐式距離，表示多維空間的點(diǎn)點(diǎn)之間的幾何距離；聚類方法為最長(zhǎng)距離法，表示類與類之間的距離為2個(gè)最遠(yuǎn)樣品之間的距離。根據(jù)聚類結(jié)果，結(jié)合張教授臨證用藥實(shí)際情況，以分組距離＞11.5為界，將其聚為6類較為合適，可客觀反映張教授辨治PD用藥分類。第Ⅰ類：川芎、膽南星；第Ⅱ類：白術(shù)、肉蓯蓉、黃芪、龜甲、白芍、山萸肉；第Ⅲ類：牛膝、熟地黃、豆蔻；第Ⅳ類：枳實(shí)、厚樸；第Ⅴ類：竹茹、法半夏；第Ⅵ類：黃柏、太子參、肉桂、黃連、阿膠。見圖1。

圖1 278首張?jiān)蕩X教授治療PD處方高頻藥物聚類分析

2.8 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

多尺度的backbone網(wǎng)絡(luò)算法是一種基于統(tǒng)計(jì)模型的顯著邊發(fā)現(xiàn)方法，可抽取核心的處方網(wǎng)絡(luò)，留下在有權(quán)網(wǎng)絡(luò)中認(rèn)為是重要的邊，而邊的節(jié)點(diǎn)便是核心處方組成藥物，依次相互連接，構(gòu)建出一個(gè)立體三維的核心方藥組成。本研究結(jié)合臨床提取節(jié)點(diǎn)數(shù)居前7位的藥物組成核心處方網(wǎng)絡(luò)，故設(shè)定置信度≥0.60、邊權(quán)重≥160，可篩選出張教授治療PD的核心組方為：龜甲、山萸肉、白芍、黃芪、肉蓯蓉、白術(shù)、黃連。見表8。

表8 278首張?jiān)蕩X教授治療PD處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（置信度≥0.60，邊權(quán)重≥160）

3 討論

3.1 藥物頻次分析

張教授治療PD的中藥處方涉及中藥169味，使用頻次前10位分別為龜甲、黃芪、白芍、山萸肉、白術(shù)、肉蓯蓉、黃連、竹茹、枳實(shí)、川芎。龜甲具有滋陰潛陽、益腎健骨、養(yǎng)血補(bǔ)心功效，《本草新編》言其“專補(bǔ)陰衰，善滋腎損，復(fù)足真元”。張教授認(rèn)為，龜甲可緩解PD運(yùn)動(dòng)癥狀，其主治范疇與PD臨床癥狀契合緊密，在改善運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等方面具有明顯作用，正如《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主四肢重弱”，《新修本草》言其“主大風(fēng)緩急，四肢拘攣，或久癱緩不收攝，皆瘥”。黃芪溫陽益氣，補(bǔ)益虛損，增強(qiáng)脾氣，改善肌肉功能，《本草經(jīng)集注》言其“補(bǔ)丈夫虛損，五勞羸瘦”，《本草正》言其“補(bǔ)元陽、充腠理、治勞傷、長(zhǎng)肌肉”。研究顯示，黃芪有效成分黃芪甲苷、黃芪多糖等可通過多靶點(diǎn)、多途徑，發(fā)揮抑制神經(jīng)炎癥、抗氧化、調(diào)節(jié)自噬、抗凋亡等作用，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，從而實(shí)現(xiàn)治療PD的目的[10-11]。白芍滋陰養(yǎng)血、平抑肝陽，可緩肝木風(fēng)動(dòng)，以治療肝風(fēng)內(nèi)擾，肢體震顫等癥，《本草征要》言“白芍?jǐn)扛沃?，收肝之氣，而令氣不妄行也”，研究顯示白芍有效成分芍藥苷元、芍藥苷、β-谷甾醇等可作用于PD多個(gè)靶點(diǎn)，發(fā)揮治療作用[12]。山萸肉滋肝補(bǔ)腎、滋精養(yǎng)髓，可固本筑基，緩解PD本虛之根，如《本草征要》言其“益腎養(yǎng)肝，陰陽雙補(bǔ)”，《雷公炮制藥性解》言其“安五臟，壯元陽，固精髓”。白術(shù)有健脾益氣、祛濕化濁之功，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“味苦，溫，主風(fēng)寒濕痹、死肌、痙”，肉蓯蓉有補(bǔ)腎助陽、潤(rùn)腸通便之功，《本草經(jīng)集注》言其“主治五勞七傷，補(bǔ)中，養(yǎng)五臟，益精氣”，張教授認(rèn)為，兩者合用可健脾益腎，先后天同調(diào)，因脾主肌肉，腎主骨，而PD癥狀多與脾腎虧虛不足相關(guān)，故當(dāng)加強(qiáng)調(diào)補(bǔ)脾腎。同時(shí)張教授認(rèn)為，PD患者多伴有便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀，而大劑量白術(shù)與肉蓯蓉合用，可增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，潤(rùn)腸通便。張教授在常規(guī)用藥中佐以黃連燥濕化濁解毒，竹茹清熱化痰、清心除煩，枳實(shí)理氣除痞、化痰消積，川芎活血化瘀、辛溫行氣，可有效針對(duì)PD標(biāo)實(shí)病機(jī)，祛除痰濕瘀滯，調(diào)暢氣血，從而補(bǔ)而不滯，除邪扶正。

3.2 藥物屬性分析

張教授治療PD的處方藥物藥性以溫性為主，其次為平性、微寒等；藥味以甘味為主，其次為苦味、辛味。甘味及平、溫性多具有補(bǔ)益助養(yǎng)之功，苦、辛味及微寒多具有祛痰化濕活血祛邪之功，可見張教授論治PD注重藥物的協(xié)調(diào)配伍，扶正祛邪相互兼顧，反映出PD病機(jī)多虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)。藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)為主，其次為心經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)。張教授認(rèn)為脾主四肢肌肉，為后天氣血之本，肝為風(fēng)木之臟，為疏達(dá)氣血之樞，肺主百脈，為調(diào)理氣血津液之節(jié)，腎主骨生髓，為先天精血之根，均與PD發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，而心為君主之官，主宰全身，PD功能失調(diào)亦多關(guān)聯(lián)心神。此外，PD患者胃腸功能紊亂，伴有便秘，此時(shí)牽涉胃腸，調(diào)理腸道也至關(guān)重要?？梢奝D論治與五臟六腑密切關(guān)聯(lián)，體現(xiàn)出中醫(yī)整體觀指導(dǎo)下的辨證論治，整體與局部緊密結(jié)合，靈活施策，如從肝腎虧虛論治PD[13-14]，從肝論治PD抑郁[15]，從脾論治PD自主神經(jīng)功能紊亂[16]，從肺論治PD便秘[17]，從心脾論治PD失眠[18]，從心腎論治PD睡眠障礙[19]等。通過對(duì)高頻中藥進(jìn)行方劑識(shí)別分析，獲得23首經(jīng)常用方劑，方劑功效論治范圍涉及氣血不足、陰陽虧虛、痰濕瘀滯、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)等，研究顯示相關(guān)方劑在PD的臨床治療與機(jī)制研究中確有療效，如八珍湯[20]、虎潛丸[21]、人參養(yǎng)榮湯[22]、左歸丸[23-24]、大補(bǔ)陰丸[25]、大柴胡湯[26]、三甲復(fù)脈湯[27]等。此外，藥物相應(yīng)病機(jī)要素分析顯示，張教授治療PD多從陰虛、濕、精虧、痰、氣滯、陽虛、風(fēng)、血虛、氣虛、瘀等證候要素論治，涉及病機(jī)虛實(shí)夾雜，論治以補(bǔ)虛扶正，祛邪化濁。同時(shí)，張教授認(rèn)為，PD病機(jī)除辨別氣血精虧、痰瘀內(nèi)阻、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)外，應(yīng)當(dāng)注重濕邪為害對(duì)PD的影響[28]，辨析肝風(fēng)、脾濕、腎寒在PD論治中的指導(dǎo)作用[29]，以有效辨治PD。

3.3 核心方藥分析

張教授治療PD中藥處方藥物核心藥對(duì)組合包括龜甲與白芍、山萸肉與龜甲、山萸肉與白芍、肉蓯蓉與龜甲、白術(shù)與肉蓯蓉、黃連與黃芪、阿膠與黃連等，體現(xiàn)出藥對(duì)組合功效為滋陰填精、健脾益腎、補(bǔ)肝益腎、益氣解毒、補(bǔ)腎化濁等。研究顯示，上述核心藥物組合對(duì)PD的治療具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用優(yōu)勢(shì)，如山萸肉、肉蓯蓉等可通過多巴胺能神經(jīng)突觸、神經(jīng)活性配體-受體、5-羥色胺能突觸等信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)PD的治療作用[30]。對(duì)PD中藥處方組成的高頻中藥進(jìn)行聚類分析，可將其聚為6類。第Ⅰ類：川芎、膽南星以化瘀祛痰，治療痰瘀互結(jié)型PD；第Ⅱ類：白術(shù)、肉蓯蓉、黃芪、龜甲、白芍、山萸肉以健脾益腎、滋陰填精、益氣溫陽，治療脾腎不足、陰陽虧虛型PD；第Ⅲ類：牛膝、熟地黃、豆蔻以補(bǔ)腎填精、化濁通絡(luò)，治療精虧濁阻型PD；第Ⅳ類：枳實(shí)、厚樸以理氣化濕，治療氣滯濕阻型PD；第Ⅴ類：竹茹、法半夏以化痰祛濕，治療痰濕內(nèi)阻型PD；第Ⅵ類：黃柏、太子參、肉桂、黃連、阿膠以益氣填精、滋陰化濁、交通心腎，治療氣陰不足、精虧濁阻、心腎不交型PD。此外，對(duì)處方組成的藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，篩選出治療張教授治療PD的核心組方為：龜甲、山萸肉、白芍、黃芪、肉蓯蓉、白術(shù)、黃連。該方由7味高頻中藥組成，均為臨證治療PD的核心藥物，標(biāo)本兼顧，補(bǔ)虛瀉實(shí)，緊密圍繞PD核心病機(jī)進(jìn)行論治，以龜甲、山萸肉、白芍滋補(bǔ)肝腎、填精益髓、柔肝息風(fēng)，以肉蓯蓉、白術(shù)、黃芪健脾益腎、益氣溫陽，以黃連燥濕化濁、瀉火解毒、祛邪護(hù)正。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究對(duì)張?jiān)蕩X教授治療PD的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，其治療PD注重補(bǔ)虛瀉實(shí)，標(biāo)本兼治。今后將基于前期用藥規(guī)律挖掘，運(yùn)用多元數(shù)據(jù)方法，擴(kuò)大研究樣本，深入進(jìn)行學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)訪談，同時(shí)開展核心處方的臨床與試驗(yàn)研究，探討其現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，為PD的臨床治療提供更加科學(xué)規(guī)范的名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)。