鄭玉玲，陳建設(shè)，馬純政，許彥超，陳曉琦，林建州，李軍賽，賀文龍，仝新朵，秦善文，張麗菡

1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2. 河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450003 3. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003；4. 林州市中醫(yī)院，河南 林州 456500 5. 郟縣中醫(yī)院，河南 郟縣 467100；6. 南陽(yáng)張仲景醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000 7. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003；8. 河南省腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450003

食管癌（EC）發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤的前位，雖然近年來(lái)免疫和靶向治療發(fā)展迅速[1-2]，但手術(shù)、放療、射頻消融、離子支架植入等局部治療仍是EC 患者的首選治療手段。針對(duì)晚期EC 患者，在局部治療基礎(chǔ)上輔以免疫治療、姑息性化療等全身治療，雖然可在一定程度上延長(zhǎng)患者生存期，但其帶來(lái)的嚴(yán)重副反應(yīng)及高額經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，令患者難以堅(jiān)持治療[3-4]，因此，中醫(yī)藥成為重要的選擇。目前晚期EC 辨證分型尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，考慮到晚期EC 不能再進(jìn)行手術(shù)、放療、化療或化療后疾病進(jìn)展的，多以正氣大虛衰竭且邪盛為主，治療不可一味祛邪或是扶正，二者兼顧方可達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，故治法應(yīng)以扶正固本為主，輔以理氣、化痰、祛瘀等。

晚期EC 的直接病位在食管，間接病位是肝、胃、脾、腎。病機(jī)是正氣虛衰，頑痰痼血。扶正固本，化痰破血是其主要治法。鄭玉玲團(tuán)隊(duì)前期運(yùn)用錫類散局部含化聯(lián)合扶正固本通噎顆粒治療晚期EC，臨床療效顯著。課題組在此基礎(chǔ)上優(yōu)化，凝練出治療晚期EC 的中醫(yī)藥綜合治療方案。重視局部治療結(jié)合辨證論治，并作為核心方案。局部治療主要是采用丁香管食通含化丸，該藥具有益氣養(yǎng)血、消痰化瘀的作用。該藥含化，徐徐進(jìn)入食管，在EC 灶局部有較高的藥物濃度，作用主要是緩解EC 患者進(jìn)食困難的癥狀。同時(shí)，根據(jù)晚期EC 正氣虛衰、頑痰痼血的病機(jī)，采用從臨床總結(jié)出的附桂管食通顆粒，以調(diào)補(bǔ)腎、肝、脾、胃的功能，同時(shí)具有化痰破血的功能。附桂管食通顆粒是鄭玉玲教授的經(jīng)驗(yàn)方，在既往的臨床應(yīng)用中顯示了較好的臨床療效，因晚期EC 患者生存率低，不設(shè)安慰劑對(duì)照，所以對(duì)照組給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桂枝人參湯顆粒。結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)過(guò)明確病理診斷后確診為EC。參考2017年頒布實(shí)施的國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）及美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）最新版食管癌TNM 分期（第8 版）標(biāo)準(zhǔn)[5]。②組織學(xué)分型為鱗狀細(xì)胞癌。③病理分級(jí)（G）：Gx 分級(jí)情況下不能確定，按G1 分期；G1為分化好；G2 為中分化；G3 為分化差；G4 未分化，則按G3 鱗狀細(xì)胞癌分期。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)腫瘤學(xué)》[6]中EC 證型制定標(biāo)準(zhǔn)，以及鄭玉玲教授團(tuán)隊(duì)共同擬定EC 脾腎陽(yáng)虛、頑痰痼血證的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。①進(jìn)食不下；②有輕度、中度或重度哽咽感；③泛吐水或涎或稀痰或泡沫；④面色蒼白，乏力少氣；⑤形寒怕冷；⑥面部或雙下肢水腫；⑦大便不調(diào)；⑧舌質(zhì)淡胖、少苔，脈沉細(xì)或細(xì)弱。具備①②③中的2 項(xiàng)，加④⑤⑥⑦⑧中的2 項(xiàng)，即可診斷。由2 位副主任醫(yī)師以上級(jí)別的醫(yī)師判定后，方可納入。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述中西醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；不能手術(shù)、放療、化療或化療后疾病進(jìn)展的EC 患者；性別不限，年齡不限；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞20 d者；KPS 評(píng)分≥40 分；治療前尚能口服中藥者；血常規(guī)和心、肝、腎功能正常；患者在知情同意的情況下，自愿簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠及哺乳期婦女；患有精神病，難以配合治療者；對(duì)藥物過(guò)敏者；有嚴(yán)重肝、腎、心臟和造血系統(tǒng)疾病者；無(wú)明確病理診斷者；已參加其他臨床研究者；根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變或情況，如工作環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)、生活環(huán)境不穩(wěn)定等易造成失訪的情況。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；無(wú)服藥后任何可評(píng)價(jià)記錄的病例。剔除的病例應(yīng)說(shuō)明原因，其病例報(bào)告表（CRF）應(yīng)保留備查。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)而因各種原因未完成試驗(yàn)的受試者，當(dāng)屬脫落受試者。它包括受試者自行退出及研究定受試者退出兩種情況。

1.7 一般資料選取林州市中醫(yī)院、郟縣中醫(yī)院、南陽(yáng)張仲景醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院、嵩縣中醫(yī)院、洛陽(yáng)市中醫(yī)院、濟(jì)源市中醫(yī)院，共9 個(gè)醫(yī)院收治的晚期EC 患者120 例，利用區(qū)組隨機(jī)法分為試驗(yàn)1 組、試驗(yàn)2 組、對(duì)照組各40 例。研究期間共有11 例脫落（試驗(yàn)1 組5 例，試驗(yàn)2 組2 例，對(duì)照組4 例）。最終納入統(tǒng)計(jì)分析病例資料的共109 例。試驗(yàn)1 組35 例，男22 例，女13 例；平均年齡（72.14±8.09）歲。試驗(yàn)2 組38 例，男21 例，女17 例；平均年齡（69.34±10.12）歲。對(duì)照組36 例，男16 例，女20 例；平均年齡（72.44±10.68）歲。3 組性別、年齡、西醫(yī)診斷、食管癌病程、手術(shù)切除史、化療治療、放療治療、靶向治療、局部化療、光動(dòng)力治療、免疫治療等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究方案通過(guò)河南省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2019 醫(yī)院倫理審第（36）號(hào)]。

表1 3 組一般資料比較

2 治療方法

2.1 試驗(yàn)1 組給予附桂管食通顆粒及丁香管食通含化丸。附桂管食通顆粒（肉桂5 g，黨參、熟地黃、淮山藥各15 g，丁香、水蛭各3 g，制附子、制南星、生姜各9 g。四川新綠色股份有限公司提供），每天1 劑，分3 次服用，連用42 d。丁香管食通含化丸（由人參、熟地黃、肉桂、海藻等組成。四川新綠色股份有限公司提供，河南省中醫(yī)院藥房制成丸劑，生產(chǎn)批號(hào)20200801），每次1 丸，每天3 次，含化服用，連用42 d。

2.2 試驗(yàn)2 組給予丁香管食通含化丸。規(guī)格、服用方法同試驗(yàn)1 組。

2.3 對(duì)照組給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桂枝人參湯顆粒。按《腫瘤中醫(yī)診療指南》[7]中EC 氣虛陽(yáng)微證推薦的主方，處方：黃芪、黨參、白術(shù)、熟地黃各15 g，當(dāng)歸30 g，干姜6 g，白芍12 g，桂枝、制半夏各9 g，急性子5 g。四川新綠色股份有限公司提供，每天1 劑，分3 次服用，連用42 d。

注：以上3 組藥物均由河南省中醫(yī)院藥房分發(fā)，按每位受試者應(yīng)診順序發(fā)放并記錄在冊(cè)；每次隨訪均需記錄受試者本周期服用及歸還的藥品數(shù)量。因晚期EC 患者的身體狀況已經(jīng)很差，生存時(shí)間比較短，在本試驗(yàn)研究者的知情下，允許服用中藥期間同時(shí)給予基礎(chǔ)治療，如適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療等。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①治療后42 d 生存率、T 細(xì)胞亞群測(cè)定、EC 相關(guān)腫瘤標(biāo)志物。②安全性評(píng)價(jià)。生命體征包括：心率、呼吸、血壓、體溫；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能；心電圖以及不良事件記錄。每7 d 訪視1 次，14 d 進(jìn)行1 次全面復(fù)查，隨訪至42 d。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，定量變量數(shù)據(jù)根據(jù)其正態(tài)性用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），或中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，定性變量用頻數(shù)表示。3 組基線資料比較，定量變量根據(jù)其正態(tài)性采用單因素ANOVA 方差分析、Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，定性變量采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher's 精確概率法。3 組患者治療前與治療后的前后測(cè)量資料的分析，采用廣義估計(jì)方程，兩兩比較采用Bonferroni 法進(jìn)行校正。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 3 組治療后生存率比較見(jiàn)表2。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，治療42 d 后，試驗(yàn)1 組生存率88.6%、試驗(yàn)2 組生存率86.8%，均高于對(duì)照組生存率72.2%。3 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 3 組治療后生存率比較例（%）

4.2 3 組治療前后CD3+計(jì)數(shù)比較3 組治療前后CD3+計(jì)數(shù)經(jīng)廣義估計(jì)方程檢驗(yàn)顯示，①組間比較結(jié)果：Waldχ2=1.399，P=0.497，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②前后測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果：Waldχ2=6.173，P=0.103，時(shí)間因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明3 組方案治療后CD3+計(jì)數(shù)在組間及時(shí)間因素方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4.3 3 組治療前后CD4+計(jì)數(shù)比較3 組治療前后（兩兩時(shí)間點(diǎn)比較）CD4+計(jì)數(shù)經(jīng)廣義估計(jì)方程檢驗(yàn)顯示，①組間比較結(jié)果：Waldχ2=0.409，P=0.815，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②前后測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果：Waldχ2=11.466，P=0.009，時(shí)間因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較結(jié)果，見(jiàn)表3；構(gòu)建的廣義估計(jì)方程式相關(guān)參數(shù)，見(jiàn)表4。表明3 組治療方案治療后CD4+計(jì)數(shù)隨時(shí)間變化而變化，而組間CD4+計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 3 組治療前后CD4+計(jì)數(shù)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較

表4 3 組治療前后CD4+計(jì)數(shù)廣義估計(jì)方程參數(shù)估計(jì)結(jié)果

4.4 3 組治療前后CD8+計(jì)數(shù)比較3 組治療前后CD8+計(jì)數(shù)經(jīng)廣義估計(jì)方程檢驗(yàn)顯示，①組間比較結(jié)果：Waldχ2=0.095，P=0.954，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②前后測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果：Waldχ2=17.737，P＜0.001，時(shí)間因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較結(jié)果，見(jiàn)表5；構(gòu)建的廣義估計(jì)方程式相關(guān)參數(shù)，見(jiàn)表6。表明3 組治療方案治療后腫瘤患者CD8+計(jì)數(shù)隨時(shí)間變化而變化，但組間CD8+計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 3 組治療前后CD8+計(jì)數(shù)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較

表6 3 組治療前后CD8+水平廣義估計(jì)方程參數(shù)估計(jì)結(jié)果

4.5 3 組治療前后SCCA 水平比較3 組治療前后SCCA 經(jīng)廣義估計(jì)方程檢驗(yàn)顯示，①組間比較結(jié)果：Waldχ2=4.872，P=0.088，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②前后測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果：Waldχ2=1.529，P=0.676，時(shí)間因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明3 組方案治療后SCCA 水平在組間及時(shí)間因素方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4.6 3 組治療前后CEA 水平比較3 組治療前后CEA 經(jīng)廣義估計(jì)方程檢驗(yàn)顯示，3 組治療前后CEA水平所示，①組間比較結(jié)果：Waldχ2=6.945，P=0.031＜0.05，組內(nèi)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間兩兩比較結(jié)果，見(jiàn)表7。②前后測(cè)量時(shí)間比較結(jié)果：Waldχ2=9.063，P=0.028＜0.05，時(shí)間因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較結(jié)果，見(jiàn)表8；構(gòu)建的廣義估計(jì)方程式相關(guān)參數(shù)，見(jiàn)表9。表明3 組治療方案治療后患者的CEA 隨時(shí)間變化而變化，組間CEA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表7 3 組CEA 水平組間兩兩比較

表8 3 組治療前后CEA 水平測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較

表9 3 組CEA 水平廣義估計(jì)方程參數(shù)估計(jì)結(jié)果

4.7 安全性評(píng)價(jià)3 組不良事件情況，試驗(yàn)1 組35 例發(fā)生6 例（17.14%），試驗(yàn)2 組38 例發(fā)生7 例（18.42%），對(duì)照組36 例發(fā)生7 例（19.44%），包括腹瀉、發(fā)熱、口干、咽痛、不能進(jìn)食、肺部感染等，經(jīng)分析考慮絕大多數(shù)和藥物不相關(guān)，3 組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），3 組均無(wú)嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥。

5 討論

EC 的發(fā)病因素有痰、瘀、熱、毒、虛，基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，治療上當(dāng)標(biāo)本同治?！端貑?wèn)·評(píng)熱論》言：“邪之所湊，其氣必虛。”虛有陰陽(yáng)氣血之分，而晚期EC 患者往往非一隅之虛，故扶正補(bǔ)虛當(dāng)從全身論治，兼顧人體氣血陰陽(yáng)[8]；“標(biāo)實(shí)”應(yīng)著眼于局部腫塊，治以化痰、活瘀、行氣、散結(jié)等“消”法[9]。晚期EC 直接病位在食管，間接病位在肝、胃、脾、腎[10]。附桂管食通顆粒是治療EC 中病機(jī)為“正衰邪盛”“脾腎陽(yáng)虛，屬正氣大衰，頑痰痼血結(jié)于食管，極難救治”的組方。通過(guò)溫補(bǔ)脾腎、回陽(yáng)救逆、消痰逐瘀等治法，以達(dá)到控制晚期EC 發(fā)生發(fā)展的目的。本研究應(yīng)用附管管食通顆粒聯(lián)合丁香管食通含化丸治療晚期EC，將中醫(yī)理念與臨床研究創(chuàng)新性結(jié)合，為研究中醫(yī)治療EC 疾病的機(jī)制提供了新思路。

丁香管食通含化丸是鄭玉玲教授長(zhǎng)期臨床實(shí)踐結(jié)合豐富的理論知識(shí)總結(jié)而來(lái)，由丁香、沉香、人參、熟地黃等藥組成，目前已獲得國(guó)家發(fā)明專利。方中丁香歸肺、脾、胃、腎經(jīng)，甘溫走脾胃，降逆升陷，止嘔噦，為治療氣逆、脾胃之要藥；沉香入腎、命門二經(jīng)，引藥入腎經(jīng)，補(bǔ)五臟，壯元陽(yáng)，屬陽(yáng)而性沉，既溫中行氣、降逆止嘔，又溫腎納氣；兩者相合，共奏溫中降逆、理氣通噎之功。

附桂管食通顆粒是鄭玉玲教授長(zhǎng)期臨床實(shí)踐結(jié)合豐富的理論知識(shí)總結(jié)而來(lái)，由制附子、肉桂、黨參、熟地黃、山藥、丁香、水蛭、制南星、生姜等藥物組成，以制附子、肉桂為君，制附子辛、甘、大熱，歸心、腎、脾經(jīng)，有回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)之功；肉桂辛、甘、大熱，歸心、腎、肝、脾經(jīng)，有補(bǔ)火助陽(yáng)、溫通經(jīng)脈、引火歸元之功，兩者合用，振奮一身之元陽(yáng)，專治腎陽(yáng)不足，命門火衰之證；黨參、熟地黃、生姜三藥為臣，黨參補(bǔ)肺脾腎氣，熟地黃補(bǔ)血填精，氣血共調(diào)，兩藥配合君藥，則一身之氣血陰陽(yáng)共調(diào)；生姜辛、微溫，溫中止嘔，有“嘔家圣藥”之稱，主降噎膈之逆氣，溫復(fù)中焦，亦為臣藥；噎膈晚期，脾腎虧虛，頑痰痼結(jié)，非一般化痰藥所能解，方中配以制南星、水蛭，破瘀開(kāi)結(jié)，化痼結(jié)之頑痰瘀血；然噎膈晚期，正氣大虛，除邪亦需扶正，頑痰阻滯，津液不化，郁而化熱，陰津彌乏，故加山藥，養(yǎng)受損之陰，除郁遏之火；以上各藥共為佐藥；丁香辛、甘、溫，歸脾、胃、腎、肺經(jīng)，有溫中降逆、溫腎助陽(yáng)之功，與附子、肉桂相合，引藥入腎經(jīng)，補(bǔ)腎陽(yáng)、納腎氣，專主于腎；且本藥有降逆止呃之功，與生姜相合，降脾胃逆氣之功增，專治噎膈患者吞咽不下，故為使藥。以上諸藥，扶正與祛邪共行，共奏溫補(bǔ)脾腎、回陽(yáng)救逆、消痰逐瘀之功。

本研究分為3 組進(jìn)行觀察，附桂管食通顆粒聯(lián)合丁香管食通含化丸試驗(yàn)1 組、丁香管食通含化丸試驗(yàn)2 組與當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桂枝人參湯顆粒對(duì)照組，給予不同的干預(yù)措施，應(yīng)用中央隨機(jī)分組方法，通過(guò)對(duì)病變部位、前期治療方案等影響因素進(jìn)行控制，實(shí)現(xiàn)組間基線的均衡。運(yùn)用SAS 統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)生隨機(jī)方案，按照試驗(yàn)1 組∶試驗(yàn)2 組∶對(duì)照組=1∶1∶1 進(jìn)行受試者隨機(jī)化和治療方案指定。檢測(cè)指標(biāo)T 細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及CEA、SCCA，在納入研究時(shí)、7 d、14 d、21 d、28 d、35 d、42 d進(jìn)行重復(fù)測(cè)量。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)多個(gè)相關(guān)定性因變量的分析方法為多水平模型和廣義估計(jì)方程，在弱相關(guān)和小樣本時(shí)，廣義估計(jì)方程比多水平模型穩(wěn)定[11-15]。本研究數(shù)據(jù)為重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，符合線性混合模型和廣義估計(jì)方程的應(yīng)用要求，對(duì)于小樣本數(shù)據(jù)，應(yīng)用廣義估計(jì)方程能得到更為穩(wěn)定的結(jié)果。課題研究因受疫情影響，部分患者存在數(shù)據(jù)缺失，加上樣本量相對(duì)較少，數(shù)據(jù)存在不符合正態(tài)分布、缺失值較多等問(wèn)題，故本研究采用廣義估計(jì)方程分析更為合理。

本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)1 組與試驗(yàn)2 組生存率均高于對(duì)照組，且試驗(yàn)1 組高于試驗(yàn)2 組，趨勢(shì)上具有一定優(yōu)勢(shì)。經(jīng)3 種方案治療后，CD4+、CD8+、CEA水平等方面在時(shí)間上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 種方案治療后CD4+、CD8+隨時(shí)間變化而變化，通過(guò)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較發(fā)現(xiàn)3 種治療方案均可提高CD4+、CD8+水平，而CD3+、SCCA 水平在組間及時(shí)間因素方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，CD4+水平在第7 次隨訪與第3 次隨訪相比，CD4+計(jì)數(shù)增高，表明隨著時(shí)間的累積，藥物在一定程度上能提高CD4+的水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。治療后，CD8+水平在第5 次隨訪、第7 次隨訪與基線比較，CD8+計(jì)數(shù)增高，表明隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物有效；第7 次隨訪分別與第3 次、第5 次隨訪相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物有效。中醫(yī)藥可能通過(guò)多種途徑改善EC 患者免疫狀態(tài)，調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用起到增效減毒的作用[16-17]。CEA 水平組間比較發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)2 組與對(duì)照組比較P為0.045，較為接近0.05，考慮不具有差異。CEA 水平時(shí)間上雖然總體比較有意義，但測(cè)量時(shí)間點(diǎn)兩兩比較均為陰性結(jié)果，可能是因?yàn)橛? 個(gè)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)，兩兩比較的時(shí)候需要比較6 次，經(jīng)Bonferroni 法校正后的結(jié)果偏保守，犯二類錯(cuò)誤的概率增加，即假陰性結(jié)果概率增加。安全性方面，試驗(yàn)1 組、試驗(yàn)2 組不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，3 種治療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均無(wú)嚴(yán)重相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。因此，3 種方案在一定程度上均可增強(qiáng)患者抗腫瘤免疫能力，試驗(yàn)1 組與試驗(yàn)2 組生存率均高于對(duì)照組，在一定程度上能提高患者生存率，且安全性較高。

綜上所述，應(yīng)用附桂管食通顆粒聯(lián)合丁香管食通含化丸、丁香管食通含化丸、當(dāng)歸補(bǔ)血湯合桂枝人參湯加減顆粒治療晚期EC 均能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

研究的局限性主要受疫情、時(shí)間周期和經(jīng)費(fèi)等限制，存在一定的缺失值，未能對(duì)臨床研究產(chǎn)生效應(yīng)的作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，在以后的研究中應(yīng)對(duì)藥物的具體作用機(jī)制進(jìn)行深入探討。