楊柳，毛亞瑞，李自強(qiáng)，韓冠先，張俊麗

洛陽(yáng)市中醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471003

帕金森病是以運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等癥狀，為神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，以中老年人為主要發(fā)病人群。部分帕金森病患者除有典型的運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)外，還伴有波動(dòng)性的執(zhí)行能力下降、注意力下降、視空間能力下降、持續(xù)加重的記憶障礙等，高齡患者可同時(shí)伴有抑郁或精神癥狀[1]，這些癥狀被稱為帕金森病癡呆，在帕金森病患者中的發(fā)生率為24%～31%[2]。目前，國(guó)內(nèi)外主要應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑如重酒石酸卡巴拉汀、多奈哌齊和加蘭他敏治療帕金森病癡呆，并在患者合并幻視等精神癥狀時(shí)，加用氯氮平等抗精神病藥物改善癥狀。這種治療方案可一定程度上改善患者的認(rèn)知障礙和記憶障礙，且無(wú)錐體外系加重等不良反應(yīng)，但相當(dāng)一部分患者有明顯的胃腸道反應(yīng)。使用利培酮等非典型抗精神病藥物，會(huì)有錐體外系癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此在帕金森病癡呆的臨床治療中，很多患者由于不能夠耐受上述藥物的不良反應(yīng)，從而中斷或者放棄治療。多巴絲肼片屬于復(fù)方左旋多巴制劑，被認(rèn)為是最有效的帕金森病對(duì)癥治療藥物，但隨著疾病進(jìn)展和藥物長(zhǎng)期、高劑量的應(yīng)用，可能會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或異動(dòng)癥的情況。從中醫(yī)學(xué)角度分析，帕金森病癡呆多發(fā)于高齡患者，多數(shù)患者存在肝腎虧虛的情況，治療上當(dāng)以滋補(bǔ)肝腎、平顫益智為基本原則。平顫益智湯是洛陽(yáng)市中醫(yī)院、洛陽(yáng)市第七批學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人楊柳主任臨床治療帕金森病癡呆的經(jīng)驗(yàn)方，可有效改善認(rèn)知障礙，提高患者的生活質(zhì)量，安全性好，患者接受度高，并可減少整體治療費(fèi)用。因目前臨床上應(yīng)用更多的是多奈哌齊，因此把鹽酸多奈哌齊片作為對(duì)照組用藥。本研究在常規(guī)療法基礎(chǔ)上加用平顫益智湯治療肝腎不足型帕金森病癡呆患者，觀察臨床療效。結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]擬定癡呆肝腎不足證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：善忘，呆傻愚笨，性情改變。次癥：頭暈耳鳴，兩目干澀，腰膝酸軟，潮熱盜汗；舌淡紅、苔薄，脈細(xì)弱。同時(shí)具備2 項(xiàng)主癥和任意3 項(xiàng)次癥，符合舌脈象者可辨為此證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合帕金森病癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)與肝腎不足型癡呆辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡50～80 歲；有簡(jiǎn)單書(shū)寫(xiě)、閱讀能力；簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)由亨廷頓病、阿爾茲海默病等其他疾病導(dǎo)致的癡呆；由藥物引起的癡呆或者血管性癡呆；伴發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，如失語(yǔ)、視聽(tīng)障礙、嚴(yán)重偏癱；經(jīng)頭部CT 或核磁共振成像檢查證實(shí)有腦出血或者腦部占位；患有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病；處于妊娠期以及哺乳期的女性患者；不能接受中藥治療；過(guò)敏體質(zhì)；2 周內(nèi)使用過(guò)有可能會(huì)影響到本研究療效判斷的藥物；嚴(yán)重肝腎功能不全。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)要求退出臨床試驗(yàn)，不愿繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)；由于個(gè)人因素不按時(shí)用藥，或者不按時(shí)復(fù)診，不能堅(jiān)持完成試驗(yàn)；在臨床試驗(yàn)過(guò)程中由于出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不能繼續(xù)參與試驗(yàn)。

1.6 一般資料納入2020年12月—2022年1月于洛陽(yáng)市中醫(yī)院澗西院區(qū)腦病科門診部和住院部診療的患者，共120 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各60 例。治療組男36 例，女24 例；年齡55～75 歲，平均（63.33±0.47）歲；帕金森病癡呆病程2～5年，平均（3.02±0.99）年。對(duì)照組男31 例，女29 例；年齡52～76 歲，平均（62.12±0.64）歲；帕金森病癡呆病程2～4年，平均（2.83±1.00）年。2 組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2 治療方法

2 組患者均予常規(guī)慢性病用藥治療，包括口服多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格：每片含左旋多巴200 mg 與鹽酸芐絲肼50 mg），嚴(yán)格控制血壓、血脂、血糖，伴有感染癥狀的患者進(jìn)行抗感染治療等。長(zhǎng)期用藥。

2.1 對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片［衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格：5 mg/片］治療，每次5 mg，每晚睡前口服1 次。治療12 周。

2.2 治療組給予平顫益智湯口服。處方：山藥、茯苓、枸杞子、牡蠣、丹參各30 g，山萸肉、石菖蒲各20 g，澤瀉、熟地黃、遠(yuǎn)志、赤芍、白芍、杜仲、制鱉甲各15 g，牡丹皮12 g，菊花、川牛膝各10 g。隨癥加減：兼夾痰濁者，加用清半夏、陳皮、僵蠶、膽南星等藥物化痰開(kāi)竅；兼夾瘀血者，加用川芎、白芷、九香蟲(chóng)、桃仁、當(dāng)歸等藥物化瘀開(kāi)竅；虛陽(yáng)上越，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)者，加用龜板、石決明、鉤藤等藥物潛陽(yáng)熄風(fēng)。每天1 劑，水煎，分早晚溫服。治療12 周。每2 周復(fù)診1 次以調(diào)整用藥。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]擬定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。善忘、呆傻愚笨、性情改變、頭暈耳鳴、兩目干澀、腰膝酸軟、潮熱盜汗，根據(jù)癥狀的輕、中、重分別計(jì)為1、2、3 分?？偡?1 分，分值越高，代表病情越嚴(yán)重。于治療前、治療12 周后評(píng)定。②認(rèn)知功能。應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，包括定向力、記憶力、注意力等項(xiàng)目，總分30 分，18～24 分為輕度癡呆；16～17 分為中度癡呆；≤15 分為重度癡呆。于治療前、治療12 周后評(píng)定。③帕金森病嚴(yán)重程度。應(yīng)用統(tǒng)一帕金森評(píng)定量表（UPDRS）評(píng)定患者的精神情緒（4 項(xiàng)）、日常生活能力（13 項(xiàng)）、運(yùn)動(dòng)能力（14 項(xiàng)）、并發(fā)癥（11 項(xiàng)）情況，每一項(xiàng)根據(jù)癥狀的正常、輕度、中度、重度和極重度分別計(jì)為0～4 分，總分168 分。分值越高，代表病情越嚴(yán)重。于治療前、治療12 周后評(píng)定。④不良反應(yīng)。治療前、治療12 周后檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及肝功能、腎功能、凝血四項(xiàng)等指標(biāo)，記錄患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較應(yīng)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Ridit 分析。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]擬定。臨床基本控制：善忘、呆傻愚笨、性情改變等臨床癥狀基本消失或完全消失，無(wú)認(rèn)知障礙，中醫(yī)證候積分較治療前減少≥95%；顯效：臨床癥狀顯著緩解，認(rèn)知功能明顯提高，中醫(yī)證候積分較治療前減少≥70%；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，認(rèn)知功能有所恢復(fù)，中醫(yī)證候積分較治療前減少≥30%；無(wú)效：臨床癥狀變化不明顯，或者加重，中醫(yī)證候積分較治療前減少＜30%。于治療12 周后進(jìn)行療效評(píng)定。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=2.90，P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見(jiàn)表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05）；治療組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

組 別對(duì)照組治療組t 值P 值例數(shù)60 60治療前14.90±0.18 15.17±0.19-1.000 0.319治療后8.91±3.36 6.82±3.13 3.543 0.001 t 值13.078 19.343 P＜0.001＜0.001

4.4 2 組治療前后MMSE 評(píng)分比較見(jiàn)表3。治療前，2 組MMSE 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組MMSE 評(píng)分均較治療前升高（P＜0.05）；治療組MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后MMSE 評(píng)分比較（±s）分

表3 2 組治療前后MMSE 評(píng)分比較（±s）分

組 別對(duì)照組治療組t 值P 值例數(shù)60 60治療前15.98±0.19 15.15±0.15 3.466 0.131治療后16.87±1.25 18.93±1.72-7.502＜0.001 t 值-8.505-15.677 P＜0.001＜0.001

4.5 2 組治療前后UPDRS 評(píng)分比較見(jiàn)表4。治療前，2 組UPDRS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組UPDRS 評(píng)分均較治療前下降（P＜0.05）；治療組UPDRS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后UPDRS 評(píng)分比較（±s）分

表4 2 組治療前后UPDRS 評(píng)分比較（±s）分

組 別對(duì)照組治療組t 值P 值例數(shù)60 60治療前44.85±0.23 44.73±0.30 0.309 0.758 P t 值42.323 44.881＜0.001＜0.001治療后27.20±2.80 21.93±3.51 8.865＜0.001

4.6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表5。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=4.904，P=0.027）。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例

5 討論

帕金森病癡呆可歸屬于中醫(yī)學(xué)郁證、呆證等范疇[5]。腎為先天之本，主生髓，而腦為髓海，若腎精不足，則腦髓無(wú)以充養(yǎng)，發(fā)為呆；肝藏血、主疏泄，肝血不足，血無(wú)以養(yǎng)神，則耳目不聰，易恐善驚；肝主疏泄，若其功能異常，可導(dǎo)致氣機(jī)郁滯而出現(xiàn)淡漠少言，行動(dòng)遲緩，表情呆滯[6-7]；氣血不暢，久之則血瘀內(nèi)阻，水濕內(nèi)停，聚而生痰，痰阻氣滯，痰濁、瘀血上蒙清竅而發(fā)本病[8-10]。因此本病的發(fā)生多是由于本虛標(biāo)實(shí)，肝腎不足，痰濁、瘀血阻滯是本病發(fā)生的重要因素。基于上述病機(jī)，在辨證治療本病時(shí)，可根據(jù)病情選用滋腎、健脾和胃、疏肝養(yǎng)血化瘀、化痰之法[11-13]。

洛陽(yáng)市第七批學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人楊柳主任在20 余年的臨床實(shí)踐中總結(jié)發(fā)現(xiàn)，帕金森病癡呆好發(fā)于高齡患者，年過(guò)半百，陰氣自半是其生理特點(diǎn)，多數(shù)患者存在肝腎虧虛、津液不足的情況。針對(duì)上述生理特點(diǎn)和病理機(jī)制，提出肝血化生不足、腎精腎陰虧虛導(dǎo)致的肝腎不足為本病發(fā)生的關(guān)鍵因素，治療上當(dāng)以滋補(bǔ)肝腎、平顫益智為基本原則。平顫益智湯是楊柳主任在多年的臨床實(shí)踐中不斷總結(jié)驗(yàn)證的行之有效的中藥方劑，有確切的臨床療效。方中熟地黃、枸杞子、山萸肉、杜仲滋陰補(bǔ)腎、填精益髓；山藥、茯苓、澤瀉健脾利水，石菖蒲、遠(yuǎn)志豁痰開(kāi)竅、寧心安神；赤芍、丹參、牡丹皮活血化瘀、涼血除煩；白芍養(yǎng)血柔肝、平抑肝陽(yáng)，菊花清瀉肝火，配合牡蠣、鱉甲滋陰潛陽(yáng)、安神鎮(zhèn)驚；川牛膝補(bǔ)益肝腎、逐瘀通經(jīng)。全方補(bǔ)中有瀉，寓補(bǔ)于瀉，使得肝血充足，氣血調(diào)和，經(jīng)脈通暢，腎陰腎精充沛，腦髓得以濡養(yǎng)，健腦益智。脾胃為后天之本，在遣方用藥之時(shí)應(yīng)當(dāng)時(shí)刻注意顧護(hù)患者的胃氣，一方面注意用藥避免過(guò)度滋膩礙胃、苦寒傷胃，另一方面注意加用健脾和胃之藥物。

本研究結(jié)果顯示，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分、UPDRS 評(píng)分均低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示平顫益智湯較鹽酸多奈哌齊片能更為有效地緩解肝腎不足型帕金森病癡呆患者的臨床癥狀，改善患者的認(rèn)知功能，減輕病情嚴(yán)重程度，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更好。筆者認(rèn)為，中藥湯劑的多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢(shì)可能是其發(fā)揮臨床療效的關(guān)鍵點(diǎn)所在。受到客觀條件限制，本研究納入的樣本量較少，患者的遠(yuǎn)期預(yù)后尚不能完全確定。今后有待進(jìn)一步開(kāi)展平顫益智湯治療帕金森病癡呆的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)等方向的探索及研究。