楊海宏?尚攀峰?劉建兵

【摘要】 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最為常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響了人們的健康和生活。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）的主要治療手段，而術(shù)后易復(fù)發(fā)是治療的一大難點(diǎn)。為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，臨床醫(yī)師往往于術(shù)后予患者膀胱灌注治療。本文對(duì)傳統(tǒng)膀胱灌注與新型藥物和相關(guān)治療方案進(jìn)行介紹和總結(jié)，期望為NMIBC的臨床治療提供有價(jià)值的參考。

【關(guān)鍵詞】 非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；膀胱灌注；免疫治療

Research progress in intravesical instillation for non-muscle invasive bladder cancer Yang Haihong， Shang Panfeng， Liu Jianbing. Department of Urology， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， Shang Panfeng， E-mail： shangpf@lzu.edu.cn

【Abstract】 Bladder cancer is the most common malignant tumor of the urinary system， which seriously affects patients’ health and life. Transurethral resection of bladder tumor is the main treatment for non-muscle invasive bladder cancer （NMIBC）， whereas high recurrence rate after surgery remains the main challenge. To prevent tumor recurrence， intravesical instillation is often performed postoperatively by clinicians. In this article， traditional intravesical instillation， new drugs and therapeutic regimens were illustrated and summarized， aiming to provide valuable reference for clinical treatment of NMIBC.

【Key words】 Non-muscle invasive bladder cancer； Intravesical instillation； Immunotherapy

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤。調(diào)查顯示，2020年全球約有57.3萬(wàn)新發(fā)病例和21.3萬(wàn)死亡病例，居所有惡性腫瘤新發(fā)病例第10位，其中男性的發(fā)病率和病死率分別為9.5/10萬(wàn)和3.3/10萬(wàn)，約為女性的4倍［1］。約70%的患者在初次診斷時(shí)為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC），經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT） 是其主要治療手段，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高，在首次TURBT后，5年復(fù)發(fā)率為25.9%～55.4%，進(jìn)展率為2.4%～18.9%［2］。NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的主要原因包括腫瘤本身的生物學(xué)特點(diǎn)、多發(fā)或手術(shù)切除范圍不足致腫瘤殘留、膀胱內(nèi)腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移等［3］。臨床上常予TURBT術(shù)后患者膀胱灌注治療以預(yù)防復(fù)發(fā)，與單獨(dú)TURBT相比，膀胱灌注治療可以降低NMIBC患者術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［4-6］。傳統(tǒng)的膀胱灌注包括膀胱灌注化學(xué)治療（化療）和膀胱灌注免疫治療，而針對(duì)膀胱灌注治療后復(fù)發(fā)的高危NMIBC患者相關(guān)方案如新型膀胱灌注藥物、聯(lián)合治療等也顯示出良好的治療效果。

一、傳統(tǒng)膀胱灌注方案

根據(jù)NMIBC患者腫瘤的數(shù)目、大小、病理分期、組織學(xué)分級(jí)以及是否有原位癌可以將NMIBC分為低危、中危、高危和極高危4種。危險(xiǎn)度越高表示腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越高，相應(yīng)的治療方式也大不相同。根據(jù)歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EAU）指南推薦；對(duì)于低危NMIBC患者和術(shù)后1年以上出現(xiàn)小乳頭狀復(fù)發(fā)的患者建議即刻膀胱灌注化療；中?；颊邞?yīng)接受 1 年的全劑量卡介苗（BCG）膀胱灌注免疫治療或最多 1 年的灌注化療；對(duì)于高危腫瘤的患者建議進(jìn)行 1～3 年的全劑量BCG膀胱灌注；對(duì)于腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)極高的患者，應(yīng)考慮盡早實(shí)施根治性膀胱切除術(shù)［7］。

膀胱灌注化療是TURBT后常見(jiàn)的輔助治療，通過(guò)在膀胱內(nèi)直接對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，常用的藥物包括絲裂霉素、吉西他濱、表柔比星、吡柔比星、羥喜樹(shù)堿等，與單獨(dú)TURBT相比，術(shù)后即刻膀胱灌注化療可降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于膀胱尿路上皮表面存在由傘狀細(xì)胞、緊密連接和斑塊組成的膀胱通透性屏障（BPB），以及尿液對(duì)藥物的沖刷和稀釋，導(dǎo)致藥物無(wú)法很好地發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，目前傳統(tǒng)的膀胱灌注化療還存在如藥物滲透性低、停留時(shí)間短、作用不可持續(xù)等問(wèn)題，影響了膀胱灌注化療的效果［8］。

膀胱灌注免疫治療通過(guò)誘導(dǎo)體內(nèi)免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，BCG是中高危NMIBC患者的首選藥物。一項(xiàng)對(duì)接受BCG治療的NMIBC患者評(píng)估，中位隨訪時(shí)間為47.8個(gè)月，患者在1、3、5年的高級(jí)別無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFR）分別為81%、76%、74%，無(wú)進(jìn)展生存率分別為97%、93%、92%，BCG灌注治療顯示出良好效果［9］?；颊咴诖蠖鄶?shù)情況下難以從 BCG 治療中獲益，稱為BCG無(wú)應(yīng)答。BCG無(wú)應(yīng)答包括：治療完成后12 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)伴或不伴Ta/T1的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性的原位癌（CIS）；治療完成后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性高級(jí)別 Ta/T1和誘導(dǎo)灌注后第一次評(píng)估時(shí)出現(xiàn)高級(jí)別T1期疾?。?0］。對(duì)于BCG無(wú)應(yīng)答、BCG治療后復(fù)發(fā)的患者，標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案是根治性膀胱切除術(shù)［7］。但由于圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)較高，患者90 d的病死率為3.0%～6.9%，許多患者不愿意或無(wú)法進(jìn)行該手術(shù)［11］。因此對(duì)于希望保留膀胱或不適合手術(shù)的患者，需要更多非手術(shù)的治療方案選擇。

二、新型膀胱灌注藥物

1. Nadofaragene firadenovec

Nadofaragene firadenovec（NF，也稱為rAd-IFN-α/Syn3）是一種非復(fù)制型重組腺病毒基因載體，由rAd-IFN-α和Syn3組成，rAd-IFN-α是一種可將人IFN-α2b基因的拷貝傳遞至尿路上皮細(xì)胞的載體，Syn3是一種可增強(qiáng)尿路上皮的病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的聚酰胺表面活性劑。IFN-α能夠有效地阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并對(duì)BCG無(wú)應(yīng)答的NMIBC患者顯示出良好的療效［12］。Dinney等（2013年）進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，NF在BCG 治療后復(fù)發(fā)的NMIBC患者中安全性較好。隨后進(jìn)行的針對(duì)43例BCG無(wú)應(yīng)答的高級(jí)別NMIBC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，40 例患者接受了NF膀胱灌注治療（低劑量組n=21；高劑量組n=19），結(jié)果顯示14例患者（35%）在治療12個(gè)月時(shí)無(wú)高級(jí)別腫瘤的復(fù)發(fā)，2種劑量的12個(gè)月高級(jí)別RFR相當(dāng)，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括尿急（40%）、排尿困難（40%）、乏力（32.5%）、尿頻（28%）以及血尿和夜尿增多（25%），未見(jiàn)4級(jí)或5級(jí)不良反應(yīng)，患者耐受性良好［13］。在美國(guó)開(kāi)展的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02773849）納入151例BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者，根據(jù)病理結(jié)果分為CIS組（103例）和Ta/T1組（48例）［14］。最終結(jié)果顯示，所有患者的3個(gè)月完全緩解（CR）率為59.6%，其中CIS組為53.4%，Ta/T1組為72.9%，達(dá)到了該研究的主要終點(diǎn)。1年的高級(jí)別RFR為30.5%，其中CIS組為24.3%，Ta/T1組為43.8%。有40例（26%）患者接受了根治性膀胱切除術(shù)，所有患者的2年無(wú)膀胱切除術(shù)生存率為64.5%，并且不同隊(duì)列之間結(jié)果相似。所有患者的2年總生存率為91.9%。有8例（5%）患者進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（CIS組5例，Ta/T1組3例）。110例（70%）患者發(fā)生了與藥物相關(guān)的1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)，包括灌注期間尿管周圍分泌物（25%）、乏力（20%）、膀胱痙攣（15%）、尿急（14%）、寒戰(zhàn)（12%）、排尿困難（11%）、發(fā)熱（10%），且大多數(shù)為短暫性，僅6例（4%）患者出現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的3級(jí)不良反應(yīng)（尿急2例，膀胱痙攣、尿失禁、暈厥、高血壓各1例），未見(jiàn)4級(jí)或5級(jí)不良反應(yīng)。2022年12月，NF在美國(guó)獲得了首次全球批準(zhǔn)，用于治療CIS伴或不伴乳頭狀瘤的BCG 無(wú)應(yīng)答高危NMIBC［15］。NF膀胱灌注治療對(duì) BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者有效，可以改善患者的預(yù)后，患者耐受性好，且有可能阻止疾病的進(jìn)展，可作為BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者的新選擇。

2. N-803

N-803是IL-15超激動(dòng)劑復(fù)合物，由與IL-15 受體α/IgG1 Fc融合蛋白結(jié)合的IL-15突變體（IL-15N72D）組成，其可模擬IL-15的正常作用機(jī)制并增加CD122/CD132受體復(fù)合物的生物活性和激動(dòng)作用，從而促進(jìn)自然殺傷（NK）細(xì)胞的增殖和CD8+T淋巴細(xì)胞的激活來(lái)產(chǎn)生抗腫瘤作用［16］。2022年7月28日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受審查N-803的生物制劑的許可申請(qǐng)（用于治療BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者），該許可基于一系列研究性治療研究的積極結(jié)果，其中包括正在進(jìn)行的QUILT 3.032試驗(yàn)，這是一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心研究試驗(yàn)（NCT03022825），在160例BCG無(wú)應(yīng)答的NMIBC患者中研究膀胱灌注N-803+BCG治療的有效性［17］?；颊邔⒔邮苓B續(xù)6周、每周1次的N-803+BCG或N-803誘導(dǎo)灌注。在第一次疾病評(píng)估后，符合條件的患者將在第3個(gè)月接受連續(xù)3周或6周的第2個(gè)療程，且繼續(xù)在第6、9、12和18個(gè)月的第3個(gè)療程接受維持治療，并可選擇在第24、30和36個(gè)月的第4個(gè)療程接受維持治療，整項(xiàng)研究的持續(xù)時(shí)間為60個(gè)月?，F(xiàn)階段研究顯示，與FDA批準(zhǔn)的其他替代藥物（如戊柔比星和帕博利珠單抗）相比，N-803+BCG的CR和中位緩解時(shí)間有所提高，3個(gè)月的CR率為 72%，12個(gè)月的CR率為58.6%。在中位隨訪20.4 個(gè)月時(shí)，CR的中位持續(xù)時(shí)間為19.9個(gè)月。在安全性方面，與治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括排尿困難（22%）、尿頻（19%）、血尿（18%）、乏力（16%）和尿急（12%），未見(jiàn)與治療相關(guān)的4～5級(jí)不良反應(yīng)。在2年的隨訪中，超過(guò)90%的患者避免了根治性膀胱切除術(shù)?？傮w而言，該治療組合具有良好的耐受性，可為BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者提供更多的治療選擇。

3. Oportuzumab monatox

Oportuzumab monatox是由上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）特異性抗體片段與銅綠假單胞菌外毒素組成的一種重組融合蛋白，可阻斷蛋白質(zhì)合成以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞病死［18］。基于一項(xiàng)134例參與者參加的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，2021年2月FDA接受并優(yōu)先審查Oportuzumab monatox的生物制劑許可申請(qǐng)［19］。研究期間，患者接受Oportuzumab monatox （30 mg） 膀胱灌注治療，前6周予每周2次，然后在第7～12周予每周1次。在12周的誘導(dǎo)灌注后，每周1次維持灌注直至第104周。在93例CIS患者中，40%的患者在3個(gè)月時(shí)獲得CR，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.4個(gè)月，12個(gè)月的CR率為17%。僅52%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，大多數(shù)為1～2級(jí)，包括排尿困難（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%）。研究報(bào)道了3例共4起與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括4級(jí)膽汁淤積性肝炎、5級(jí)腎衰竭、3級(jí)急性腎損傷和2級(jí)發(fā)熱。僅3%患者因不良反應(yīng)停止治療。而由于提供的數(shù)據(jù)無(wú)法支持該藥物的有效性和安全性，2021年8月FDA拒絕了Oportuzumab monatox用于治療BCG無(wú)應(yīng)答的NMIBC的生物制劑許可申請(qǐng)，并要求其提供更多的臨床和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以便將來(lái)可能批準(zhǔn)該藥物用于BCG無(wú)應(yīng)答的NMIBC患者。該藥物的后續(xù)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以進(jìn)一步研究其有效性和安全性。

三、膀胱灌注聯(lián)合治療

1. 序貫膀胱灌注

吉西他濱和多西他賽（Gem/Doce）是最有潛力的膀胱灌注挽救方案之一，1年和2年的無(wú)病生存率（DFR）分別為42%～54%和27%～37%，患者

耐受性良好［20-21］。Daniels等［22］的一項(xiàng)研究納入59例有NMIBC復(fù)發(fā)史的患者，先進(jìn)行每周1次共6次的Gem/Doce誘導(dǎo)灌注治療，在首次膀胱鏡檢查時(shí)共41例（69.5%）患者未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)并接受了后續(xù)的維持治療，中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月，患者的1年DFR為49%、2年DFR為24%。在符合維持灌注條件的41例患者中，24例納入觀察組（僅接受臨床監(jiān)測(cè)），17例納入治療組（接受每月1次維持灌注）。結(jié)果顯示，觀察組和治療組患者的1年DFR分別為42%和81%，2年的DFR分別為32%和59%，Kaplan-Meier分析顯示治療組患者的 DFR高于觀察組。Steinberg等［23］的一項(xiàng)多中心回顧性研究納入既往有BCG治療史和NMIBC復(fù)發(fā)史的276例患者，結(jié)果顯示1年RFR和高級(jí)別RFR分別為60%和65%，2年RFR和高級(jí)別RFR分別為46%和52%。有43例（15.6%）行根治性膀胱切除術(shù)治療（誘導(dǎo)期后的中位時(shí)間11.3個(gè)月），其中有11例（4.0%）經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。Gem/Doce 方案的不良反應(yīng)大多較輕，主要包括尿頻、尿急、排尿困難等尿路刺激癥狀，患者的耐受性良好。Gem/Doce聯(lián)合灌注方案顯示出了較好的抗腫瘤作用，能夠提高患者的無(wú)病生存期，有望在今后成為NMIBC患者灌注治療的新選擇，但尚需要更多前瞻性的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，絲裂霉素C聯(lián)合吉西他濱或BCG等藥物序貫膀胱灌注治療方案也顯示出了良好的腫瘤控制效果，相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［24］。

2. 膀胱灌注聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）已被證明可用于治療包括膀胱癌的多種晚期癌癥［25］。免疫檢查點(diǎn)程序性死亡受體-1及其配體（PD-1/PD-L1）是膀胱癌免疫治療的重要靶點(diǎn)，PD-L1在NMIBC患者中的表達(dá)水平低于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，而B(niǎo)CG 治療后可提高患者的PD-L1表達(dá)水平，從而為BCG與ICI聯(lián)合治療提供了依據(jù)［26］。Alanee等［27］首次報(bào)道了BCG聯(lián)合帕博利珠單抗治療高級(jí)別NMIBC患者，所有患者至少有2個(gè)療程的膀胱灌注治療失?。ㄆ渲幸粋€(gè)療程含有BCG），結(jié)果顯示聯(lián)合治療的總反應(yīng)率為67%，安全性可接受。Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-057（NCT02625961）的結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥治療在BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者中已經(jīng)表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤作用和可接受的安全性［28］。研究納入96例未接受過(guò)帕博利珠單抗治療BCG無(wú)應(yīng)答的NIMBC患者，中位隨訪時(shí)間36.4個(gè)月。結(jié)果顯示，39例患者（40.6%）在3個(gè)月時(shí)達(dá)到了CR，其中46%的患者持續(xù)完全緩解時(shí)間≥12個(gè)月，無(wú)患者出現(xiàn)肌層浸潤(rùn)性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；谠撗芯拷Y(jié)果，帕博利珠單抗于2020年1月8日獲得FDA批準(zhǔn)用于治療BCG無(wú)應(yīng)答的高危NMIBC患者。KEYNOTE-676（NCT03711032）是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入550例已接受充分BCG誘導(dǎo)治療的高危NMIBC患者并進(jìn)行隨機(jī)分組，分別接受帕博利珠單抗+BCG和BCG單藥治療，主要終點(diǎn)是CIS患者的CR率，定義為通過(guò)尿液細(xì)胞學(xué)、活檢、放射學(xué)評(píng)估和膀胱鏡評(píng)估確定不存在高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC，以此評(píng)估帕博利珠單抗+BCG治療高危NMIBC患者的療效，該研究預(yù)計(jì)于2024年底完成［29］。

另外，靜脈輸注PD-1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合鉑類化療在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的治療中也獲得了有意義的結(jié)果，IMvigor130試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與安慰劑加鉑類化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合鉑類化療可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期［30］。阿替利珠單抗與BCG聯(lián)合治療BCG失敗的高危NMIBC正在研究中，2016年6月開(kāi)始的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02792192），對(duì)24例BCG無(wú)反應(yīng)或BCG復(fù)發(fā)的高危NMIBC患者使用每周1次BCG膀胱灌注聯(lián)合靜脈輸注含1 200 mg阿替利珠單抗每3周1次，共12周的治療，來(lái)評(píng)估該方案的效果，目前結(jié)果尚未公布［31］。ALBAN 研究是一項(xiàng)Ⅲ期開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，正在法國(guó)進(jìn)行，預(yù)計(jì)招募516 例患者，旨在評(píng)估阿替利珠單抗加1年BCG膀胱灌注治療對(duì)BCG初治高危NMIBC患者的療效，結(jié)果要到2028年才能獲得（NCT03799835）。雖然根據(jù)目前獲得的數(shù)據(jù)，阿替利珠單抗很有希望在高危NMIBC患者中應(yīng)用，但它還需要數(shù)年的時(shí)間才能在臨床常規(guī)使用。

四、總結(jié)與展望

膀胱灌注治療是NMIBC患者術(shù)后降低腫瘤復(fù)發(fā)的有效治療措施，包括化療藥物和免疫制劑，而對(duì)于BCG治療后復(fù)發(fā)的高危NMIBC，許多患者無(wú)法進(jìn)行或者拒絕根治性膀胱切除術(shù)，因此需要探索更多的替代治療方法。一些新型膀胱灌注藥物、聯(lián)合治療等方法顯示出了非常有希望的結(jié)果，隨著相關(guān)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，越來(lái)越多的藥物和治療方式能夠成為NMIBC患者的治療選擇，從而進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-03-28）

（本文編輯：林燕薇）