張廷華 胡友元

湖南省懷化市第二人民醫(yī)院 1 檢驗(yàn)科 2 病理科 418000

奧密克戎是新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease-2019,COVID-19)最新的變異株之一,感染奧密克戎多表現(xiàn)為上呼吸道癥狀,但在臨床診療中,仍有重癥病例與死亡病例發(fā)生。早期檢測(cè)COVID-19感染的方法已很成熟[1],但是,關(guān)于COVID-19患者預(yù)后生物標(biāo)志物的研究并不多見。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和白蛋白(Albumin,Alb)是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值(C-reactive protein to albumin ratio, CAR)在COVID-19患者預(yù)后方面的研究并不多見。為了助力個(gè)體化治療實(shí)施,優(yōu)化醫(yī)療資源使用,提高COVID-19患者的治愈率,本次回顧性研究旨在分析CAR對(duì)COVID-19患者的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本項(xiàng)回顧性、單中心、觀察性研究選擇2022年12月—2023年1月在我院就診的COVID-19患者進(jìn)行研究,依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案:試行第十版》診斷原則與診斷標(biāo)準(zhǔn),所有患者均被診斷患有COVID-19。排除入院時(shí)CRP和Alb數(shù)據(jù)缺失的患者,共有266例COVID-19患者被納入本研究。依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案:試行第十版》將266例COVID-19患者分為非重癥組與重癥組,其中非重癥組155例,臨床分型包括輕型與中型;重癥組111例,臨床分型包括重型與危重型。輕型以上呼吸道感染為主要表現(xiàn),如咽干、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等。中型持續(xù)高熱>3d或(和)咳嗽、氣促等,但呼吸頻率(RR)<30次/min、靜息狀態(tài)下吸空氣時(shí)指氧飽和度>93%,影像學(xué)可見特征性新冠病毒感染肺炎表現(xiàn)。重型符合下列任何一條且不能以新冠病毒感染以外其他原因解釋:(1)出現(xiàn)氣促,RR≥30次/min;(2)靜息狀態(tài)下,吸空氣時(shí)指氧飽和度≤93%;(3)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300mmHg(1mmHg=0.133kPa);(4)臨床癥狀進(jìn)行性加重,肺部影像學(xué)顯示24～48h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%。危重型符合以下情況之一:(1)出現(xiàn)呼吸衰竭,且需要機(jī)械通氣;(2)出現(xiàn)休克;(3)合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。根據(jù)預(yù)后情況又將266例COVID-19患者分為生存組238例和死亡組28例。每位COVID-19患者的臨床癥狀、體征、臨床結(jié)果以及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均從本院實(shí)驗(yàn)室電子病歷系統(tǒng)中獲取,本研究只收集COVID-19患者入院時(shí)首次CRP與Alb檢測(cè)結(jié)果,并計(jì)算CAR進(jìn)行分析。研究的主要結(jié)果指標(biāo)是COVID-19患者在住院期間發(fā)展為重癥或死亡。所有數(shù)據(jù)均由兩名醫(yī)生審查?；颊呒凹覍倬阎橥?本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 試劑與方法 每位COVID-19患者使用無抗凝劑的生化采血管抽取靜脈血2～5ml,3 500r/min離心10min,分離上層血清,使用深圳邁瑞公司BS2000全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑進(jìn)行CRP與Alb的檢測(cè)。CRP采用免疫比濁法檢測(cè),Alb采用溴甲酚綠法檢測(cè),由CRP與Alb計(jì)算出CAR,所有檢測(cè)均嚴(yán)格按照儀器的操作流程和試劑說明書進(jìn)行檢測(cè)并實(shí)行全程質(zhì)量控制。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),正態(tài)性分布的資料比較使用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的資料使用Mann-WhitneU檢驗(yàn),以中位數(shù)(四分位間距)表示;使用Logistic回歸分析篩選危險(xiǎn)因素,再進(jìn)行受試者工作曲線(ROC曲線)分析,以確定臨界值、靈敏感度和特異度。P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同組別患者性別、年齡、CRP、Alb、CAR比較 如表1所示,非重癥組共155例,其中男81例,女74例;重癥組共111例,其中男79例,女32例。重癥組男性比率、年齡以及CRP、CAR水平明顯高于非重癥組,Alb水平明顯低于非重癥組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。生存組共238例,其中男139例,女99例;死亡組共28例,其中男21例,女7例。生存組與死亡組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);死亡組CRP、CAR水平明顯高于生存組,Alb水平明顯低于生存組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 不同組別患者性別、年齡、CRP、Alb、CAR檢測(cè)結(jié)果比較

2.2 患者性別、年齡、CRP、Alb、CAR的Logistic回歸分析 如表2所示,對(duì)表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)年齡、CRP、CAR是COVID-19疾病嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素,性別與Alb為疾病嚴(yán)重程度的保護(hù)因素(P<0.05); CRP、CAR是COVID-19疾病死亡的危險(xiǎn)因素,Alb為疾病死亡的保護(hù)因素(P<0.05)。

表2 患者性別、年齡、CRP、Alb、CAR的Logistic回歸分析

2.3 ROC曲線的繪制與分析 如表3所示,在預(yù)測(cè)COVID-19疾病嚴(yán)重程度時(shí),CAR的ROC曲線下面積(AUC值)最大(見圖1);在預(yù)測(cè)COVID-19疾病死亡時(shí),CAR的AUC值仍為最大(見圖2)。如表4所示,在預(yù)測(cè)COVID-19疾病嚴(yán)重程度時(shí),CAR的靈敏度雖低于CRP,但特異度高于CRP,診斷效能臨界值為0.819mg/g;在預(yù)測(cè)COVID-19疾病死亡時(shí),CAR的靈敏度雖與CRP相同,但特異度高于CRP,診斷效能臨界值為1.438mg/g。

圖1 預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度時(shí)CAR與CRP的ROC曲線

表3 CRP、Alb、CAR繪制ROC曲線后AUC值

表4 CAR與CRP的診斷效能

3 討論

奧密克戎變異株致病性降低,患者感染后多表現(xiàn)為上呼吸道癥狀,但仍有部分患者病情發(fā)展迅速,可引發(fā)肺部與全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、多臟器功能衰竭等,嚴(yán)重威脅患者的生命安全,因此,及早預(yù)測(cè)COVID-19的嚴(yán)重程度和死亡率是至關(guān)重要的。

本研究顯示,重癥組男性比率高于非重癥組,這與劉思嘉等[2]的報(bào)道一致,該研究指出,無直接證據(jù)證明X染色體或性激素對(duì)女性具有保護(hù)作用,但女性身體反應(yīng)較男性更為敏感,COVID-19患者男性的中位年齡和患有基礎(chǔ)疾病的概率均略高于女性,這意味著患有基礎(chǔ)疾病的老年男性更易發(fā)展為重癥。本研究中重癥組年齡高于非重癥組,重癥組與死亡組均為高齡,發(fā)現(xiàn)年齡是COVID-19疾病嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素,這與Ak R等[3],Dadras O等[4]的研究報(bào)道一致。這種隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的弱勢(shì)情況進(jìn)一步表明了COVID-19對(duì)老年人有重大影響。受高齡和合并癥的影響,老年人被認(rèn)為是COVID-19的高危人群。隨著人類壽命的增加,老年人的許多生理系統(tǒng)會(huì)發(fā)生改變,免疫系統(tǒng)也可能由于衰老而受到抑制,可能會(huì)有肺部肌肉萎縮、氣道清除率降低等變化的出現(xiàn),這些原因增加了感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn),并導(dǎo)致老年人死亡率的增加。廖良平等[5]的研究結(jié)果也顯示,年齡偏大者更易發(fā)展為重型或危重型,可能與高齡患者免疫力低、基礎(chǔ)疾病多有關(guān),提出對(duì)于老年患者需要給予更多重視,給予更積極的治療,以期改善預(yù)后。

圖2 預(yù)測(cè)疾病死亡時(shí)CAR與CRP的ROC曲線

本研究收集COVID-19患者入院時(shí)首次CRP和Alb的檢測(cè)結(jié)果,并分析了CAR值,發(fā)現(xiàn)CAR值是COVID-19患者良好的預(yù)后指標(biāo)。CRP和Alb在日常臨床實(shí)踐中很容易獲得,與其他指標(biāo)相比,不失為一種有效、快速、廉價(jià)的評(píng)估方法。有研究指出,因?yàn)镃RP和Alb的短時(shí)預(yù)測(cè)能力較好,應(yīng)該在所有COVID-19患者入院時(shí)獲取這兩個(gè)數(shù)據(jù)[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)重癥組與死亡組CRP水平明顯偏高,CRP是COVID-19疾病嚴(yán)重程度與死亡的危險(xiǎn)因素。關(guān)于CRP在COVID-19的研究,前期有人通過探討COVID-19患者首次入院時(shí)的CRP濃度與臨床結(jié)局之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)CRP與COVID-19患者的靜脈血栓栓塞、急性腎損傷、危重癥和住院死亡率密切相關(guān)[7]。有系統(tǒng)綜述與Meta分析研究發(fā)現(xiàn),在18項(xiàng)研究3 052例患者中,非重癥COVID-19患者的CRP水平低于重癥患者,生存者的CRP水平高于死亡者,CRP水平可以及時(shí)反映COVID-19患者的病情嚴(yán)重程度,預(yù)測(cè)患者的生存期[8]。另有系統(tǒng)綜述通過35項(xiàng)研究的總結(jié)發(fā)現(xiàn),高CRP(CRP≥5mg/L)水平是預(yù)后不良的重要因素[7]。在COVID-19流行早期,CRP被認(rèn)為是患者疾病嚴(yán)重程度和進(jìn)展的標(biāo)志物,作為COVID-19預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子,其有效性得到了多次證實(shí)[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)重癥組與死亡組CAR明顯偏高,Alb水平明顯偏低,CAR是COVID-19疾病嚴(yán)重程度與死亡的危險(xiǎn)因素。有研究提出,血清Alb作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的載體,患者血清中Alb水平的降低可能會(huì)加劇COVID-19的易感性,Alb水平的降低是敗血癥和SARS-CoV-2感染致全身衰竭的共同點(diǎn)[10]。CAR由CRP與Alb計(jì)算得出,Alb水平明顯偏低,CAR會(huì)相應(yīng)升高。本研究中,在預(yù)測(cè)COVID-19疾病嚴(yán)重程度時(shí),CAR的ROC曲線下面積最大,CAR的靈敏度雖低于CRP,但特異度高于CRP;在預(yù)測(cè)COVID-19疾病死亡時(shí),CAR的AUC值仍為最大,CAR與CRP的靈敏度均為78.60%,但CAR的特異度高于CRP。CAR與CRP相比,其預(yù)后價(jià)值更高。有研究表明,CAR在預(yù)后方面比人們經(jīng)常研究的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值也更有優(yōu)勢(shì)[11]。西班牙國(guó)家回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),血清Alb和CRP是COVID-19住院患者的良好獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。本研究中,在預(yù)測(cè)COVID-19疾病嚴(yán)重程度時(shí),CAR的臨界值為0.819mg/g,在預(yù)測(cè)COVID-19疾病死亡時(shí),CAR的臨界值為1.438mg/g。有研究也提出了CAR最佳臨界值預(yù)測(cè),與輕型COVID-19患者相比,重型COVID-19患者的死亡率顯著升高,CAR最佳臨界值為0.475時(shí),CAR具有極高的診斷價(jià)值和可預(yù)測(cè)性,可以作為診斷和評(píng)估COVID-19患者病情嚴(yán)重程度的最有用的生物標(biāo)志物[12]。Prasad S等[13]調(diào)整所有預(yù)測(cè)變量后,發(fā)現(xiàn)入院時(shí)COVID-19患者的CAR被確認(rèn)為潛在的死亡預(yù)測(cè)標(biāo)志物。Ak R等[3]人在研究中發(fā)現(xiàn),CRP和CAR都能成功預(yù)測(cè)老年COVID-19患者的死亡率。有研究發(fā)現(xiàn),與嚴(yán)重COVID-19幸存者相比,非幸存者的CAR較高,CAR是住院重癥COVID-19患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14]。在高血壓COVID-19患者中,CAR可作為其住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。同樣,研究發(fā)現(xiàn),在住院COVID-19患者中,入院時(shí)較高的CAR與年齡、男性、全身炎癥和COVID-19嚴(yán)重程度有關(guān),較高的CAR也與較長(zhǎng)住院天數(shù)(>30d)和出院后死亡率顯著相關(guān)[16]。Zavalaga-Zegarra HJ等[17]的系統(tǒng)綜述與Meta分析發(fā)現(xiàn),32項(xiàng)研究中重癥COVID-19患者入院時(shí)的CAR高于非重癥患者,非存活患者的CAR高于存活患者。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于住院時(shí)間較長(zhǎng)、死亡率較高的COVID-19患者,CAR是早期區(qū)分嚴(yán)重程度的有用生物標(biāo)志物[18]。Rathore SS等[19]的Meta分析發(fā)現(xiàn),在23項(xiàng)研究中,與生存者相比,COVID-19死亡者入院時(shí)的CAR更高,CAR在預(yù)測(cè)COVID-19嚴(yán)重程度和死亡率方面均具有良好診斷價(jià)值,是COVID-19感染相關(guān)嚴(yán)重程度和死亡率的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究仍有許多局限性,國(guó)內(nèi)有研究分析了2020年1月29日—4月8日期間武漢協(xié)和醫(yī)院西院收治的557例確診COVID-19患者,指出CAR可以預(yù)測(cè)早期進(jìn)展為危重病或死亡的風(fēng)險(xiǎn),為嚴(yán)重新冠肺炎患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和臨床管理提供了一個(gè)有希望的預(yù)后生物標(biāo)志物[20]。但是,以上研究不包括輕型與中型病例,雖然本研究納入了COVID-19輕型與中型病例,但是由于單中心和樣本量不多,本研究仍有局限性。為了克服這些局限性,需要進(jìn)行更多的樣本研究。另外,炎癥標(biāo)記物并不是COVID-19特有的,盡管在COVID-19患者中這些炎癥標(biāo)記物存在明顯異常,但是單獨(dú)使用這些標(biāo)記物治療COVID-19全身炎癥可能會(huì)產(chǎn)生誤診,只有這些標(biāo)記物與其他臨床數(shù)據(jù)共同分析,才會(huì)提高COVID-19的治愈率[12]。

綜上所述,本次研究發(fā)現(xiàn),CAR是COVID-19感染相關(guān)嚴(yán)重程度和死亡率的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。