汪祥兵 朱正春

原發(fā)性肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。GLOBOCAN 公布的研究數(shù)據(jù)顯示，全球肝癌新發(fā)例數(shù)達90.5 萬人，居于惡性腫瘤的第6 位，死亡人數(shù)約為83.0 萬人，高居惡性腫瘤的第2 位［1］。在我國，肝癌的發(fā)病率和死亡率分別位于惡性腫瘤的第4 位和第2 位［2］。我國肝癌以肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為主，占75%～85%；少數(shù)為肝內(nèi)膽管癌和兩者混合型［3］。中晚期HCC 的傳統(tǒng)治療包括分子靶向治療、化療、放療、肝動脈介入治療和局部消融治療等，但這些治療整體療效有限［4］。程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑通過阻斷PD-1 和PDL1 之間的相互作用，抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，重新激活T 細胞從而殺傷腫瘤細胞［5-6］。信迪利單抗作為國產(chǎn)PD-1 抑制劑在2019 年獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療HCC 取得顯著臨床療效［7-8］。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）作為代謝酶參與腫瘤細胞糖酵解，促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展［9］。已有研究表明LDH 與PD-1 抑制劑治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌患者的不良預后相關。清蛋白（albumin，ALB）可患者反映營養(yǎng)狀態(tài)，與多種腫瘤預后有關［10-12］。乳酸脫氫酶/清蛋白比值（LDH/ALB，LAR）在結直腸癌、肺癌和鼻咽癌等患者預后評價中的價值已得到證實［13-15］。然而目前LAR 在信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療中晚期HCC 患者預后中的價值，鮮有報道。本研究旨在探討LAR 對信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療中晚期HCC 患者預后的意義，為臨床上預測患者預后和篩選獲益人群提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析安徽省臨泉縣人民醫(yī)院2020 年1 月至2022 年8 月收治的84 例中晚期HCC患者的臨床資料。納入標準：組織病理學診斷為肝細胞癌，中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）為Ⅱ期和Ⅲ期［3］；臨床及隨訪資料完整；未經(jīng)過系統(tǒng)治療；年齡＞18 歲；肝功能Child- Pugh 分級［16］為A 級和B 級（≤7 分）；按《實體瘤免疫療效評價標準（Immunerelated Response Evaluation Criteria of Solid Tumor，iRECIST）［17］進行療效評估。排除標準：患有嚴重基礎疾??；并發(fā)多原發(fā)惡性腫瘤。84 例患者年齡45～83 歲，平均（65.62±11.37）歲。CNLC 分期：Ⅱ患者32 例，Ⅲ患者52 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會倫理批準（倫理審批文件號：SL-KY2023-007），符合赫爾辛基宣言。

1.2 方法

1.2.1 治療方案與療效評價 所有患者均接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療，直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應。具體治療方案：第1 天分別予以信迪利單抗 200 mg 和貝伐珠單抗 15 mg/kg 靜脈滴注，3 周為1 個療程。按照《實體瘤免疫療效評價標準（iRECIST）》每2～3 療程對患者進行療效評價，記錄患者無進展生存期（progression free survival，PFS）。

1.2.2 臨床資料收集 治療前3 天內(nèi)抽取患者靜脈血，檢測實驗室指標［包括血常規(guī)、肝功能、凝血功能、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、乙肝五項］。收集治療前患者完整的影像學資料，用于判斷腫瘤數(shù)目、CNLC 分期、血管侵犯、門脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、腹水。收集并記錄在全身治療期間，有無根據(jù)中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）《肝癌診療指南》［3］實施局部治療（包括局部消融治療、肝動脈介入治療及放療等）。按照CSCO 發(fā)布2021 版《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》［18］，對患者在治療期間出現(xiàn)不良反應進行判斷和分級，主要不良反應包括皮疹、肺炎、血液學毒性、甲狀腺功能異常、肝腎功能損害等。

1.2.3 LAR 值計算與分組 在患者首次治療前3 天內(nèi)同時檢測血LDH 和ALB，并計算LAR 值。并通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定LAR 預測患者PFS 的曲線下面積（ area under the curve，AUC） 、截斷值、靈敏度、特異度。據(jù)此截斷值將患者分為低LAR 組和高LAR 組。

1.3 隨訪 采用查閱病歷和電話隨訪。隨訪時間截止至2023 年3 月，平均隨訪（4.2±1.6）個月。隨訪終點為疾病進展或死亡，PFS 為首次治療到截止或疾病進展的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用IBM SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示；計數(shù)資料用構成比表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用單因素 Cox 回歸模型進行患者預后的影響因素分析。將單因素Cox 回歸模型分析中有統(tǒng)計學差異的重要因素納入多因素Cox 回歸模型分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的生存情況 隨訪至2023 年3月，84例患者PFS 為0.7～10.0 個月，病情進展或死亡的患者有22例，未病情進展的患者有62例。

2.2 LAR 預測患者PFS 的截斷值 根據(jù)84 例患者的預后情況，以LAR 值為檢驗變量，以患者的無進展生存為狀態(tài)變量（0＝未疾病進展，1＝疾病進展或死亡），繪制 ROC 曲線，確定LAR 預測患者PFS 的截斷值為4.5，AUC 為0.788，靈敏度為80.00%，特異度為72.7%。見圖1。

圖1 LAR預測中晚期HCC患者PFS的ROC曲線

2.3 兩組患者一般資料比較 根據(jù)ROC 曲線確定的截斷值將患者分為低LAR 組（LAR≤4.5）和高LAR 組（LAR＞4.5）。低LAR 組共36 例患者，高LAR 組共48 例患者。兩組患者在年齡、性別、肝功能Child-Pugh 分級、AFP、腹水、肝炎病毒感染、腫瘤數(shù)目、CNLC分期、血管侵犯、門脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、局部治療和不良反應等因素差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

2.4 單因素和多因素 Cox 回歸模型結果 以患者的生存狀況為因變量（0＝未疾病進展或死亡，1＝疾病進展或死亡） ，將年齡、性別、肝功能Child- Pugh 分級、AFP、腹水、肝炎病毒感染、腫瘤數(shù)目、CNLC 分期、血管侵犯、門脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、局部治療、不良反應和LAR等因素作為自變量（賦值情況見表2），分別納入單因素 Cox 回歸模型進行患者預后的影響因素分析，結果顯示肝功能Child- Pugh 分級、肝炎病毒感染、腫瘤數(shù)目、CNLC 分期、血管侵犯、門脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、局部治療和LAR 等因素與患者PFS 有關，見表3。將多因素分析中有統(tǒng)計學差異的因素（肝功能Child- Pugh 分級、肝炎病毒感染、腫瘤數(shù)目、CNLC 分期、血管侵犯、門脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、局部治療和LAR）作為自變量，通過向前逐步回歸法進行多因素Cox 回歸分析，結果顯示LAR 是信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療中晚期HCC患者PFS的危險因素（P=0.002）。見表4。

表2 自變量賦值情況

表3 單因素 Cox 回歸模型

表4 多因素 Cox 回歸模型

3 討論

在我國，每年肝癌新發(fā)病例和死亡病例占全球一半，給經(jīng)濟社會和國民健康帶來沉重負擔［1］。由于惡性程度高，發(fā)病隱匿，確診時50%～70%的患者已處于疾病中晚期，預后較差，在我國肝癌5 年生存率僅為10.1%［2］。相較化療、放療和分子靶向治療等傳統(tǒng)治療，PD-1 抑制劑為主的免疫治療在多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出令人鼓舞的療效［7-8］。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善中晚期HCC 患者預后，但個體之間療效差異明顯，尋找檢測簡單且特異性高的生物標志物用于預測患者預后和篩選獲益人群成為目前臨床工作中迫切需要解決的問題。

LDH 是腫瘤細胞能量代謝關鍵酶之一，產(chǎn)生的乳酸除了提供能量，還參與腫瘤增殖轉(zhuǎn)移、耐藥性和免疫逃逸，促進免疫抑制性腫瘤酸性微環(huán)境［19-25］。在腫瘤等病理狀態(tài)下，LDH 將釋放入血致使血中LDH 大大增加，因此LDH 可反映腫瘤負荷大小，對腫瘤治療后的療效評估和預后評價具有重要意義［26］。研究表明LDH是多種惡性腫瘤的預后標志物，包括結直腸癌、乳腺癌、胃癌和黑色素瘤等［27-30］。劉婧婧等［31］回顧性分析了38 例接受卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗癌患者，發(fā)現(xiàn)低LDH 組患者PFS 高于高LDH 組，提示LDH 高水平可能是接受卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗癌患者的不良預后因素。研究發(fā)現(xiàn)術前LDH 高水平是肝癌介入治療和手術切除術后患者不良預后因素［26，32-33］。血清清蛋白水平直觀反映了腫瘤患者的營養(yǎng)狀態(tài)。研究證實，在胃癌、食管癌和乳腺癌中，血清清蛋白水平是其獨立預后因素，血清白蛋白水平越低預示患者預后越差［10-12］。低白蛋白血癥可反映全身炎癥反應，而全身炎癥反應參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［34］。因此LAR 作為LDH 和ALB 比值，可反映腫瘤負荷、增殖、乏氧、免疫逃逸、免疫微環(huán)境狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)及全身炎癥反應等各個因素，從而能夠更加全面地評估預后。周永捷等［35］對106 例接受根治性手術的HCC 患者進行分析，發(fā)現(xiàn)LAR 與患者的不良預后密切相關，高LAR 患者的無病生存期和總生存期更短。一項對296 例初診局部晚期鼻咽癌患者的回顧性分析顯示，LAR 越高患者的總生存期、無遠處轉(zhuǎn)移生存期和無局部復發(fā)生存期越短，表明局部晚期鼻咽癌患者治療前外周血 LAR 水平是獨立的不良預后因素，可用于風險分層及指導輔助治療［36］。

本研究發(fā)現(xiàn)，高LAR 水平是信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療中晚期HCC 患者的不良預后因素。LAR是將腫瘤免疫逃逸、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境、乏氧、腫瘤增殖、營養(yǎng)狀態(tài)及全身炎癥反應等納入綜合評判的預后指標，提示患者腫瘤細胞免疫逃逸、增殖活躍，同時患者營養(yǎng)狀態(tài)差、全身炎癥反應重，對治療抵抗性高。通過探討中晚期HCC 患者治療前LAR 對HCC 預后的預測作用，可以針對治療前高LAR 的中晚期HCC患者，采取更積極的個體化治療。如采用PD-1 單抗抑制腫瘤細胞免疫逃逸和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；采用抗腫瘤血管生成藥物改善腫瘤細胞乏氧狀態(tài)；適當?shù)臓I養(yǎng)干預改善營養(yǎng)狀況等，從而達到控制腫瘤改善預后的目的。

綜上，LAR 可作為中晚期HCC 患者接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療預后的預測標志物，有助于治療獲益人群的篩選。對于治療前LAR 高水平的中晚期HCC 患者，應加強隨訪觀察，以便及時判斷病情及調(diào)整治療，以期改善患者生存預后。本研究作為小樣本單中心回顧性研究，存在如病例數(shù)少、隨訪時間短等局限，使結果可能存在一定偏差，還需更多大規(guī)模回顧性研究和前瞻性研究進行深入研究。