周艷利 趙茂林 侯炳旭 王 靜 李志婷

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）為常見消化內(nèi)科疾病，臨床主要表現(xiàn)為腹痛腹瀉、粘液便血等，具有病程長(zhǎng)、反復(fù)發(fā)作、易于癌變的特點(diǎn)，UC 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的腸黏膜損傷是其病理基礎(chǔ)，抑制炎癥是治療UC 的一種新策略［1-2］。正五聚蛋白3（Pentraxin 3，PTX3）是一種炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，在參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)組織修復(fù)及腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用，研究顯示，PTX3 與肺炎、胰腺炎、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)［3-4］。組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）是組織因子（tissue factor，TF）特異性抑制物，參與外源性凝血途徑的調(diào)節(jié)，在內(nèi)皮損傷及局部炎癥中水平升高。研究顯示，TFPI 在冠心病、膿毒癥、胰腺炎、UC 等多種疾病中表達(dá)水平升高［5-6］。本研究探討PTX3、TFPI 表達(dá)情況與UC 患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)性，為臨床病情評(píng)估與診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年7 月至2022 年5 月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的157 例UC 患者作為觀察組，其中男性75 例，女性82 例；年齡27～48 歲，平均（38.43±7.84）歲；病變范圍：全結(jié)腸55 例，左半結(jié)腸45例，乙狀結(jié)腸57 例。根據(jù)治療前Mayo 評(píng)分［7］將其分為緩解期組（Mayo 評(píng)分0～2 分，n=62）和活動(dòng)期組（Mayo 評(píng)分≥3 分，n=95）。緩解期組：男性25 例，女性37 例；年齡27～48 歲，平均（37.89±7.69）歲，活動(dòng)期組：男性50 例，女性45 例；年齡26～48 歲，平均（38.78±7.78）歲，緩解期組與活動(dòng)期組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；顒?dòng)期組中，輕度組（Mayo 評(píng)分3～5 分）32 例、中度組（Mayo 評(píng)分6～10 分）40 例、重度組（Mayo 評(píng)分11～12 分）23 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合UC 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，且經(jīng)病理檢查及腸鏡檢查確診者；②入院前未進(jìn)行相關(guān)治療者；③真菌培養(yǎng)及常規(guī)糞便培養(yǎng)均無致病菌者；④所有患者知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性感染性腸炎、阿米巴腸病、腸道血吸蟲病、腸道結(jié)核、結(jié)腸狹窄、梗阻等者；②伴有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或者過敏性哮喘等自身免疫性疾病者；③合并直腸癌等其他惡性腫瘤疾病者；④既往UC病史、UC 復(fù)發(fā)者；⑤肝腎功能障礙者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：20221036）。

1.2 研究方法

1.2.1 血清PTX3、TFPI 水平檢測(cè) 在UC 患者入院24 h 內(nèi)（對(duì)照人員體檢當(dāng)天）及治療3 個(gè)月后采集空腹靜脈血5 mL，4℃條件下，4 000 r/min 離心20 min，分離血清，-70℃保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清PTX3、TFPI 水平，PTX3（貨號(hào)：JN5601）、TFPI（貨號(hào)：JN23239）ELISA 試劑盒購(gòu)自上海紀(jì)寧生物科技有限公司。

1.2.2 治療方法 患者入院后均給予對(duì)癥治療，輕度組每日口服美沙拉嗪腸溶片（德國(guó)福克制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20150124，規(guī)格：0.5 g×40 片）總劑量4 g（2 g×2 次/日，1 g×4 次/日，4 g×1 次/日）；中度組每日口服美沙拉嗪腸溶片總劑量4 g（2 g×2 次/日，1 g×4 次/日，4 g×1/日）再聯(lián)合美沙拉秦栓（德國(guó)?？酥扑幑煞萦邢薰?，批準(zhǔn)文號(hào)：H20140948，規(guī)格：0.5 g×30 粒）每日1 g（0.5 g×2 次/日）進(jìn)行治療；重度組：美沙拉嗪腸溶片每日總劑量4 g（2 g×2 次/日，1 g×4 次/日，4 g×1 次/日）聯(lián)合醋酸潑尼松片（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020636，規(guī)格：5 mg×100 片）40～60 mg/d［0.75～1 mg/（kg·d）］治療，緩解期患者給予美沙拉嗪腸溶片（2 g×2 次/日）維持治療，連續(xù)治療3 個(gè)月，評(píng)估患者病情。

預(yù)后評(píng)估［7］：患者治療后，進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，根據(jù)治療效果，將患者分為好轉(zhuǎn)組與未好轉(zhuǎn)組，治療效果分為顯效（癥狀好轉(zhuǎn)、內(nèi)鏡下均表現(xiàn)緩解達(dá)到黏膜愈合）、有效（臨床癥狀好轉(zhuǎn)，內(nèi)鏡下表現(xiàn)好轉(zhuǎn)未達(dá)到黏膜愈合）和無效（癥狀未緩解或結(jié)腸鏡下表現(xiàn)未好轉(zhuǎn)），其中顯效與有效為好轉(zhuǎn)組，無效為未好轉(zhuǎn)組。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較緩解期組、活動(dòng)期組治療前后血清PTX3、TFPI 水平；②比較活動(dòng)期不同嚴(yán)重程度UC患者血清PTX3、TFPI 水平；③比較不同預(yù)后患者血清PTX3、TFPI 水平；④受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清PTX3、TFPI 對(duì)UC 患者臨床治療后的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；ROC 曲線分析治療前血清PTX3、TFPI 對(duì)UC 患者臨床治療后未好轉(zhuǎn)的診斷價(jià)值，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 緩解期組、活動(dòng)期組治療前后血清PTX3、TFPI 水平比較 治療前，緩解期組、活動(dòng)期組患者血清PTX3、TFPI 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，活動(dòng)期組患者血清PTX3、TFPI 水平高于緩解期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；緩解期組與活動(dòng)期組患者治療前后PTX3、TFPI 差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 緩解期組、活動(dòng)期組治療前后血清PTX3、TFPI水平比較（-x±s，ng/mL）

2.2 活動(dòng)期不同嚴(yán)重程度UC 患者治療前血清PTX3、TFPI 水平比較 活動(dòng)期輕、中、重度組UC 患者治療前血清PTX3、TFPI 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中、重度組患者血清PTX3、TFPI 水平高于輕度組，重度組患者治療前血清PTX3、TFPI 水平高于中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 活動(dòng)期不同嚴(yán)重程度UC患者治療前血清PTX3、TFPI表達(dá)水平比較（-x±s，ng/mL）

2.3 不同預(yù)后UC 患者治療前血清PTX3、TFPI 表達(dá)水平比較 未好轉(zhuǎn)組UC 患者治療前血清PTX3、TFPI 水平高于好轉(zhuǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同預(yù)后UC患者治療前血清PTX3、TFPI表達(dá)水平比較（-x±s，ng/mL）

2.4 治療前血清PTX3、TFPI 對(duì)UC 患者臨床治療后未好轉(zhuǎn)的診斷價(jià)值 以UC 患者臨床治療后是否好轉(zhuǎn)（好轉(zhuǎn)=0，未好轉(zhuǎn)=1）為狀態(tài)變量，以治療前血清PTX3、TFPI 水平單獨(dú)及聯(lián)合值為檢驗(yàn)變量，繪制ROC 曲線。結(jié)果顯示，血清PTX3 診斷UC 患者臨床治療后未好轉(zhuǎn)的曲線下面積為0.830（95%CI=0.762～0.885），截?cái)嘀禐?4.01 ng/mL，靈敏度為77.55%，特異度為85.19%。血清TFPI 診斷UC 患者臨床治療后未好轉(zhuǎn)的曲線下面積為0.819（95%CI=0.749～0.876），截?cái)嘀禐?02.57 ng/mL，靈敏度為79.59%，特異度為75.00%。血清PTX3、TFPI 聯(lián)合診斷UC 患者臨床治療后未好轉(zhuǎn)的曲線下面積為0.907（95%CI=0.851～0.948），靈敏度為83.67%，特異度為86.11%。見圖1、表4。

圖1 治療前血清PTX3、TFPI 對(duì)UC 患者臨床治療后未好轉(zhuǎn)的ROC曲線

表4 治療前血清PTX3、TFPI對(duì)UC患者臨床治療后未好轉(zhuǎn)的診斷效能

3 討論

UC 是一種慢性腸道炎癥性疾病，如果治療不當(dāng)，可導(dǎo)致持續(xù)的腸道損傷，增加住院、手術(shù)和結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，探尋新的血清學(xué)指標(biāo)對(duì)UC 的診治具有重要價(jià)值［8-9］。

PTX3 是一種典型急性期蛋白，當(dāng)機(jī)體感染時(shí)，在白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥刺激下由炎癥細(xì)胞因子進(jìn)一步誘導(dǎo)產(chǎn)生，在肺結(jié)核、膿毒癥、肺炎、胰腺炎等疾病中升高，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為評(píng)估病情與預(yù)后的標(biāo)志物［10-11］。本研究結(jié)果顯示，緩解期組與活動(dòng)期組患者治療前血清PTX3 水平升高，且活動(dòng)期組患者血清PTX3 水平高于緩解期組，血清PTX3水平隨著患者病情加重而升高，與相關(guān)研究［12-13］結(jié)果一致，提示PTX3 與UC 患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。其原因可能為，UC 患者由于腸道黏膜屏障被破壞，PTX3 可調(diào)控炎癥細(xì)胞的募集來參與炎癥反應(yīng)，分泌IL-6、TNF-α 等細(xì)胞因子，加重腸道病情損傷［14］。

TFPI 是人體內(nèi)天然抗凝蛋白，可反映凝血功能的異常程度，TFPI 與心腦血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)［15-16］。本研究結(jié)果顯示，UC 患者治療前血清中TFPI 水平升高，且活動(dòng)期患者血清TFPI 水平高于緩解期患者，并與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，與張海波等［17］研究結(jié)果類似，提示TFPI與UC 病情的發(fā)展程度有關(guān)，可能原因?yàn)閁C 腸道黏膜損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞破壞，TFPI 釋放至血液中，水平升高。另有研究顯示，慢性阻塞性肺疾病患者血清TFPI水平顯著升高，與炎癥標(biāo)志物TNF-α、IL-8、CRP 具有良好的相關(guān)性［18］。

研究顯示，血清PTX3 對(duì)急性腦梗死、重癥肺炎預(yù)后判斷有一定臨床價(jià)值［19-20］。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后UC 患者血清PTX3、TFPI 水平低于治療前，且未好轉(zhuǎn)組UC 患者治療前血清PTX3、TFPI 水平高于好轉(zhuǎn)組，提示PTX3、TFPI 與UC 患者預(yù)后有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療前血清PTX3、TFPI 單獨(dú)及聯(lián)合診斷UC患者臨床治療后未好轉(zhuǎn)的AUC 分別為0.830、0.817和0.907，表明PTX3、TFPI 聯(lián)合檢測(cè)在臨床對(duì)患者預(yù)后評(píng)估有更高的診斷效能。本研究還存在不足之處，未分析PTX3、TFPI 與炎癥因子水平相關(guān)性及未連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)UC 患者血清PTX3、TFPI 水平變化，PTX3、TFPI在UC 中的臨床應(yīng)用仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入研究。

綜上所述，UC 患者血清PTX3、TFPI 升高，與患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，可能作為反映UC 患者病情與療效評(píng)價(jià)的標(biāo)志物，但是本研究例數(shù)較少，不同頻次給藥的患者療效比較，尚不完善，后續(xù)會(huì)增加樣本量后繼續(xù)深入研究。