劉范偉，徐姍姍，楊益大

1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科 傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 國家傳染病醫(yī)學(xué)中心 感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州310003；2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科

登革熱是由攜帶登革病毒（DENV）的蚊蟲（主要是埃及伊蚊和白紋伊蚊）叮咬傳播引起的急性蚊媒傳染病。登革病毒感染可導(dǎo)致血小板減少、嚴(yán)重出血、休克、嚴(yán)重的血漿滲漏及器官損害等，如不及時干預(yù)會威脅生命安全。氣候變化及人口流動與登革熱的流行密切相關(guān)，近年來隨著全球環(huán)境變暖，登革熱日益演變成為全球性公共衛(wèi)生事件，尤其是在太平洋島嶼及東南亞等區(qū)域［1］。登革熱的臨床癥狀不典型，容易造成漏診或誤診，而不同地區(qū)的登革熱臨床表現(xiàn)和流行特點(diǎn)存在差異。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院是杭州地區(qū)收治登革熱患者的主要醫(yī)療機(jī)構(gòu)之一，在登革熱的診治及防控方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。本研究回顧性分析我院2010—2022年收治的82例登革熱患者的病歷資料，總結(jié)登革熱患者的臨床特點(diǎn)及治療經(jīng)驗(yàn)，為登革熱的診治及防控提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年1月—2022年12月在我院住院治療的登革熱患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥14歲；臨床資料完整；登革熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部發(fā)布的《登革熱診斷標(biāo)準(zhǔn)》（WS216-2008）［2］和《登革熱診療指南》（第2版）［3］。登革熱的診斷基于登革熱高發(fā)季節(jié)，結(jié)合流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)檢測綜合作出判斷。82例患者中有14例輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院就診未確診，最終在我院通過病原學(xué)檢查確診登革熱；我院初診確診登革熱患者52例，外院確診轉(zhuǎn)至我院治療16例。

1.2 研究方法 收集患者的病歷資料，包括人口學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括登革熱抗體檢測、登革熱病毒RNA檢測及血常規(guī)、血生化等）、影像學(xué)檢查、治療和預(yù)后。分類變量采用構(gòu)成比描述，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 82例患者中，男53例、女29例，年齡16～84歲，其中16～20歲4例、21～30歲28例、31～40歲13例、41～50歲6例、51～60歲13例、61～70歲10例、≥71歲8例。登革熱抗體陽性33例，登革熱核酸陽性49例；自國外疫區(qū)回國30例。合并基礎(chǔ)疾病32例，其中高血壓15例、糖尿病8例、惡性腫瘤6例、慢性肝病5例、冠心病5例，同時合并兩種及以上疾病20例。普通登革熱75例，合并基礎(chǔ)疾病26例；重癥登革熱7例，合并基礎(chǔ)疾病6例、登革熱二次感染1例。臨床表現(xiàn)為心肌炎3例，急性腎衰竭1例，急性心功能衰竭2例，多器官功能障礙1例。血型A型22例，B型28例，O型23例，AB型6例，其余3例未測血型。

2.2 我院登革熱住院病例年度分布情況 2010—2022年，除2017年外，我院歷年登革熱住院病例數(shù)均較少或無，見圖1。綜合分析每月登革熱病例占比發(fā)現(xiàn)，除4月外，其他每月均有住院病例，大部分集中于5月—10月，占比達(dá)到90.24%；其中以8月和9月病例數(shù)占比最高，分別為23.17%和35.37%。見圖2。

圖1 我院2010—2022年登革熱年度住院病例數(shù)分布情況

圖2 我院歷年每月登革熱就診總數(shù)占比情況

2.3 登革熱患者的臨床特征 82例患者中，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱76例（92.68%），其中高熱（耳溫39.1～41.0 ℃）46例、中度熱（耳溫38.1～39.0 ℃）26例、低熱（耳溫37.4～38.0 ℃）4例；肌肉酸痛49例（59.76%），頭痛45例（54.88%），乏力35例（42.68%），惡心29例（35.37%），畏寒27例（32.93%），皮疹26例（31.71%），咳嗽18例（21.95%），咽痛、腹瀉、嘔吐均為17例（20.73%），咳痰14例（17.07%），眼眶痛8例（9.76%），胸悶氣促6例（7.32%），腹痛3例（3.66%），鼻塞/流涕4例（4.88%），瘙癢1例（1.22%）。部分患者有出血傾向，其中皮膚/黏膜出血9例（10.98%），腔道出血4例（4.88%），血漿外滲6例（7.32%）。

2.4 登革熱患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 ①血常規(guī)：白細(xì)胞減少55例（67.07%），粒細(xì)胞減少57例（69.51%），血紅蛋白降低20例（24.39%），血小板減少47例（56.10%）；②肝腎功能、血脂及電解質(zhì)：白蛋白降低13例（15.86%），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高38例（46.34%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高59例（71.95%），肌酐升高4例（4.88%），甘油三酯升高30例（36.59%），低鈣血癥27例（32.93%），低鉀血癥18例（21.95%），低鈉血癥10例（12.20%），低氯血癥3例（3.66%）；③心肌酶譜：磷酸肌酸激酶升高30例（36.59%），肌酸激酶同工酶升高27例（32.93%），乳酸脫氫酶（LDH）升高63例（85.14%）；④凝血功能：纖維蛋白原減少15例（18.29%），活化部分凝血活酶時間延長13例（15.85%），凝血酶原時間延長1例（1.22%）；⑤炎癥指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白升高15例（18.29%），血沉升高6例（7.32%），鐵蛋白升高67例（83.75%）。

2.5 登革熱患者的影像學(xué)檢查結(jié)果 患者主要以淋巴結(jié)增大和脾大為主，分別為18例（21.95%）、16例（19.51%），22例患者有肺部受累表現(xiàn)，包括肺部炎癥滲出11例（13.41%）、胸腔積液6例（7.32%）、支氣管炎7例（8.54%）、肺氣腫2例（2.44%）；15例患者有肝膽系統(tǒng)異常表現(xiàn)，其中脂肪肝8例（9.76%）、膽囊炎10例（12.20%）。

2.5 登革熱患者的治療與轉(zhuǎn)歸 根據(jù)指南予以對癥治療，同時積極處理并發(fā)癥，根據(jù)病情需要給予免疫調(diào)節(jié)劑、血制品等。81例經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院，住院時間4～7 d、中位住院時間5.5 d；1例死亡。死亡患者為老年男性，合并高血壓、心律失常等基礎(chǔ)疾病，住院期間復(fù)查登革熱病毒已轉(zhuǎn)陰，后續(xù)因重癥肺炎、繼發(fā)感染、心功能不全治療效果不佳出現(xiàn)循環(huán)、呼吸衰竭，經(jīng)搶救無效而死亡。

3 討論

登革熱是一種全身性疾病，臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，可導(dǎo)致心、肝、肺、腎、腦等多系統(tǒng)損害。近年來，隨著氣候環(huán)境的變化，登革熱已成為全球性公共衛(wèi)生問題，在熱帶及亞熱帶的100多個國家和地區(qū)廣泛流行，并受氣候變暖、城市化擴(kuò)張、人口迅速增長、蚊蟲控制困難、人口流動性增大等因素影響，登革熱流行呈現(xiàn)上升趨勢［4］。浙江省2003—2018年暴發(fā)過12次登革熱，其中以2017年的登革熱疫情最為嚴(yán)重，考慮可能是輸入病例或隱性感染病例導(dǎo)致的本土流行，部分醫(yī)生對于登革熱缺乏足夠重視，沒有及時診斷并有效控制傳染源可能是造成疫情暴發(fā)的重要因素［5］。2004—2016年杭州市歷年登革熱流行較為平穩(wěn)，2017年杭州市暴發(fā)登革熱導(dǎo)致病例激增，2018年后杭州市登革熱病例數(shù)明顯減少，2020年未有登革熱病例報道。本研究結(jié)果顯示，2017年我院登革熱住院病例數(shù)最多，與杭州市的登革熱流行情況一致。2019年底隨著新冠疫情的暴發(fā)導(dǎo)致出入境人數(shù)明顯減少，造成登革熱輸入病例明顯減少，這可能是2020年后我院登革熱住院患者數(shù)量減少的原因之一。目前，隨著國內(nèi)新冠疫情的有效控制，國內(nèi)外商業(yè)活動及旅游等日益增多，登革熱輸入病例的概率明顯增高。因此我們?nèi)孕枰岣叩歉餆岱揽匾庾R，預(yù)防登革熱疫情再次暴發(fā)。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，浙江省的登革熱高峰多集中于8月—10月，其中9月病例最多［6］。2017年杭州市暴發(fā)的登革熱疫情發(fā)病高峰也在8月—10月，可能與這個時間段的氣候適宜蚊蟲滋生有關(guān)［7］。劉牧文等［8］報道，杭州市登革熱輸入病例多集中在6月—10月，而本地病例均發(fā)生在7月—11月，主要集中在8月—10月。陳彬彬等［9］報道，2018—2019年杭州登革熱主要集中在7月—10月。本研究結(jié)果顯示，歷年登革熱就診患者占比較高的月份主要在8月和9月，以9月占比最高，與既往報道的杭州市登革熱病例時間分布情況相符。

既往報道顯示，浙江省2015—2019年共報道2 532例登革熱病例，年齡分布為1～94歲，中位年齡44歲，男女比例1.29∶1［10］。本研究82例登革熱患者的年齡為16～84歲，中位年齡37歲，以青中年為主；男女比例1.83∶1，男性多于女性?？傮w而言患者均以中青年為主，且男性多于女性，這可能與青中年出國旅游或?qū)ν饨涣鞴ぷ鞯然顒宇l繁增加導(dǎo)致登革熱輸入風(fēng)險升高有關(guān)。

蚊蟲因受其行為、生態(tài)和生理因素的影響對于不同血型的人呈現(xiàn)出不同的喜好，蚊蟲對于不同血型的偏愛影響蚊蟲的繁殖能力和生育能力，從而影響登革熱的發(fā)生與傳播風(fēng)險。研究顯示，埃及伊蚊偏向于叮咬B型血人群，且埃及伊蚊攝取B型血有最高的平均攝食率、雌性排卵數(shù)目及繁殖能力［11］。本研究中登革熱患者以B型血占比較高，其次為O型和A型，推測可能與B型血人群更容易被伊蚊叮咬有關(guān)。

劉昶權(quán)等［12］針對2019年廣東省480例登革熱住院患者的研究顯示，重癥登革熱患者占7.9%。本研究重癥登革熱占8.54%，可能與本院承接下級醫(yī)院重癥登革熱患者的轉(zhuǎn)診導(dǎo)致本院收治的患者病情相對較重相關(guān)。本研究82例登革熱患者的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、肌肉酸痛、頭痛、乏力癥狀最為常見，與既往文獻(xiàn)報道的廣東?。?2］和浙江省［13］登革熱患者臨床特征相符；部分患者伴有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，以及咳嗽、咳痰、咽痛等呼吸道癥狀；部分患者伴有皮膚/黏膜出血或腔道出血癥狀。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果白細(xì)胞或（和）血小板減少以及肝酶、心肌酶等異常為主，與既往報道［12］相似；未發(fā)現(xiàn)明顯的膽紅素或（和）膽汁酸升高。此外，本研究較多患者存在甘油三酯、LDH、鐵蛋白異常，而腎功能、凝血功能及炎癥指標(biāo)異常少見。有研究顯示，高甘油三酯血癥與登革熱患者的血小板減少密切相關(guān)，是合并糖尿病的登革熱患者出現(xiàn)重癥登革熱的危險因素［14］。另外有研究顯示，血清鐵蛋白與登革熱患者肝損傷相關(guān)［15］，長期高熱、持續(xù)血小板減少、血清鐵蛋白和LDH升高是登革熱相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征的重要診斷指標(biāo)［16］，且LDH有助于早期預(yù)測重癥登革熱的發(fā)生［17。此外，一項(xiàng)針對登革熱相關(guān)急性肝衰竭的研究發(fā)現(xiàn)，血清LDH水平與ALT和AST正相關(guān)［18］。因此，甘油三酯、LDH及鐵蛋白可能在登革熱相關(guān)的病理生理過程中起重要作用，而具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

登革熱患者發(fā)病前1 d至病后5 d為傳染期，登革熱病原學(xué)檢測對于登革熱的確診至關(guān)重要，早期及時的診斷有助于控制傳染源，降低疾病傳播風(fēng)險［2-3］。2017年的首位登革熱指示病例，曾輾轉(zhuǎn)3家醫(yī)院就診，歷經(jīng)8 d最后在我院確診，期間已造成疾病傳播［21］。結(jié)合研究報道登革熱的整個診治過程發(fā)現(xiàn)，部分醫(yī)生對于登革熱認(rèn)識不足，同時由于部分登革熱患者癥狀不典型，從而很容易漏診或誤診；此外，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)無法實(shí)施登革熱相關(guān)病原檢測，使得患者不能及時診斷，無法有效控制傳染源，造成患者活動區(qū)域內(nèi)登革熱的傳播。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)快速準(zhǔn)確診斷登革熱對于疫情防控具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)登革熱就診集中在5月—10月，高峰在8月和9月，這與杭州市的登革熱流行病學(xué)特征相符。為有效預(yù)防登革熱，建議4月就需要著手實(shí)施登革熱防控措施，組織包括登革熱在內(nèi)的蟲媒傳播疾病的診治培訓(xùn)、殺滅蚊蟲及加強(qiáng)出入境管控。鑒于目前多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)熱患者首診多集中在發(fā)熱門診，因此，發(fā)熱門診需起到前哨預(yù)警作用，通過加強(qiáng)發(fā)熱門診醫(yī)生的培訓(xùn)，尤其是登革熱高發(fā)季節(jié)就診的發(fā)熱伴白細(xì)胞或（和）血小板減少患者，需要結(jié)合流行病學(xué)史及時開展登革熱病原檢測，提高登革熱的早期診斷與管控水平。同時，結(jié)合既往文獻(xiàn)研究提示，醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極研發(fā)簡易登革熱抗原檢測試劑供患者自測，加強(qiáng)登革熱防控知識普及，促進(jìn)民眾了解登革熱相關(guān)知識，一旦出現(xiàn)癥狀及時就診，可以促進(jìn)登革熱的早期診斷與干預(yù)，降低登革熱的傳播風(fēng)險。

本研究有7例重癥登革熱患者，其中6例合并基礎(chǔ)疾病，經(jīng)對癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院；1例死亡患者既往有高血壓、心律失常等基礎(chǔ)疾病，臨床表現(xiàn)為重癥肺炎，后續(xù)并發(fā)感染、心功能不全、呼吸衰竭，盡管住院期間登革熱病毒已轉(zhuǎn)陰，經(jīng)積極搶救治療無效而死亡。國內(nèi)外研究顯示，登革熱合并高齡、高血壓、糖尿病、凝血功能異常及肺部受累及均與登革熱的預(yù)后不良相關(guān)［19-20］。盡管登革病毒感染具有自限性特點(diǎn)，通常大多數(shù)患者經(jīng)休息或?qū)ΠY支持治療后痊愈，但重癥患者病死率高，臨床中對于有高血壓基礎(chǔ)、合并血小板明顯降低、肌酶及轉(zhuǎn)氨酶升高明顯或有肺部受累登革熱患者，需要嚴(yán)密監(jiān)測，預(yù)防其發(fā)展成為重癥登革熱。此外，出現(xiàn)多器官功能損害或衰竭與重癥患者的死亡直接相關(guān)。因此，臨床工作中需早期識別與干預(yù)，以降低重癥登革熱的發(fā)生。

綜上所述，我院近年來收治的浙江地區(qū)登革熱住院患者以青中年為主，重癥登革熱比例較高且多數(shù)合并基礎(chǔ)疾病，經(jīng)對癥治療后預(yù)后好。建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)臨床醫(yī)生培訓(xùn)，提高登革熱的診斷能力及防控意識。患者登革熱臨床癥狀不典型，常被漏診或誤診，在蚊蟲相關(guān)疾病流行季節(jié)，臨床醫(yī)生需要仔細(xì)詢問流行病學(xué)資料，對于可疑人群盡早實(shí)施病原學(xué)檢查協(xié)助正確診斷登革熱，同時應(yīng)該加強(qiáng)重點(diǎn)人群監(jiān)測，老年及合并基礎(chǔ)疾病患者需要嚴(yán)密監(jiān)測病情變化預(yù)防重癥登革熱的發(fā)生，登革熱早期識別與預(yù)警指標(biāo)仍需要進(jìn)一步研究。