古衡芳，肖雁冰，趙 菁，牟 萌，蔣成素

遵義市婦幼保健院，貴州 遵義 563000

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EMP）為婦科常見疾病，由子宮內(nèi)膜增生引起。有文獻(xiàn)指出，35 歲以上女性子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生率為5.7%～20.0%，惡變率為0.89%～1%［1-2］。子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（transcervical resection of polyp，TCRP）為臨床治療EMP 的有效術(shù)式，但疾病復(fù)發(fā)率較高，多在術(shù)后宮腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS）以降低復(fù)發(fā)率，但放置LNG-IUS 無法從根源上去除復(fù)發(fā)病因，隨著術(shù)后時(shí)間推移，EMP 復(fù)發(fā)率逐漸增加，如何有效降低EMP 復(fù)發(fā)率，成為臨床研究熱點(diǎn)［3-4］。中醫(yī)理論認(rèn)為EMP的重要病機(jī)為血瘀，桂枝茯苓丸出自《金匱要略》，具有消癓散結(jié)、活血化瘀之效，已有研究將其用于子宮內(nèi)膜異位癥取得良好效果［5］。本研究創(chuàng)新性分析宮腔中放置LNG-IUS 聯(lián)合桂枝茯苓丸對年輕子宮內(nèi)膜息肉患者TCRP 術(shù)后月經(jīng)情況、宮腔灌洗液中炎癥指標(biāo)及復(fù)發(fā)率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2016 年6 月至2019 年8 月于遵義市婦幼保健院接受TCRP治療的年輕EMP患者104 例以隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組、對照組各52 例。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1）宮腔鏡下可見單發(fā)或多發(fā)凸起結(jié)節(jié)；2）符合TCRP手術(shù)指征；3）年齡18～30歲，未絕經(jīng)；4）入組前3個月內(nèi)未用過同類藥物者；5）經(jīng)手術(shù)病理檢查確診為子宮內(nèi)膜息肉；6）簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）合并生殖系統(tǒng)畸形，凝血機(jī)制異常；2）合并功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜癌者；3）孕激素依賴性腫瘤者；4）合并突向?qū)m腔或直徑5 cm 的子宮腺肌癥者；5）復(fù)發(fā)性EMP，生殖系統(tǒng)合并急性感染或癌變者。

1.4 治療方法兩組均行TCRP，治療時(shí)，患者保持膀胱截石位，全麻或硬膜外麻醉，生理鹽水膨?qū)m，維持宮內(nèi)壓9～100 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），經(jīng)陰道置入宮腔鏡，探查病灶大小、位置、形態(tài)、數(shù)量等，經(jīng)宮腔鏡工作通道置入電刀，切割頻率為80 W，電凝功率為50 W，完整切除息肉。

1.4.1 對照組 自手術(shù)結(jié)束第1次月經(jīng)第7天開始，指導(dǎo)患者排空膀胱，嚴(yán)格消毒外陰、陰道，充分暴露宮頸口，采用放環(huán)鉗將LNG-IUS（芬蘭Bayer Schering Pharma Oy，批號：J20090144）置入宮底。

1.4.2 研究組 在對照組基礎(chǔ)上口服桂枝茯苓丸（江西匯仁藥業(yè)股份有限公司，批號：2016042，規(guī)格：6 g/丸）每次1丸，每日2次，持續(xù)3個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］中標(biāo)準(zhǔn)：療效指數(shù)（n）=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%。痊愈：經(jīng)量、周期、經(jīng)期恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，n≥95%；顯效：月經(jīng)量＜80 mL，超聲檢查內(nèi)膜厚度8～12 mm，70%≤n＜95%；有效：月經(jīng)量＜100 mL，內(nèi)膜厚度≤12 mm，30%≤n＜70%；無效：月經(jīng)量≥100 mL，出現(xiàn)不規(guī)則出血與痛經(jīng)等，內(nèi)膜厚度異常，n＜30%。

1.5.2 月經(jīng)量（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）評分與中醫(yī)證候積分 比較兩組患者治療前及治療1、3 個月后PBAC 評分、中醫(yī)證候積分。參照PBAC 評分評估患者月經(jīng)恢復(fù)情況，包括衛(wèi)生棉使用數(shù)量、血染程度、血塊大小等維度，總分超過150 分視為月經(jīng)過多［7］；中醫(yī)證候評分包括周期、經(jīng)量、經(jīng)期、腹痛、腰酸、腰膝酸軟、舌脈怒張、肌膚甲錯，各條目評分0～6 分，得分越高，中醫(yī)證候越嚴(yán)重。

1.5.3 宮腔灌洗液中炎癥指標(biāo) 將注射液引流管插入陰道，注入適量無菌生理鹽水，沖洗后將灌洗液置于無菌離心管，離心后采集上清液，利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測干擾素γ（interferonγ，IFN-γ）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）水平；IFN-γ試劑盒（上海西格生物科技有限公司，批號：20160304），IL-6試劑盒（杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司，批號：20160510），IL-1β試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，批號：20160504）。

1.5.4 腺上皮與間質(zhì)孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雌激素受體（estrogen receptor，ER） 采用免疫組化法檢測ER、PR 表達(dá)，根據(jù)染色深淺分為4 級，不著色為0 級，輕度著色為l 級，中度著色為2 級，重度著色為3 級。0～3 級分別代表ER、PR的陰性、弱、中、強(qiáng)表達(dá)。

1.5.5 不良反應(yīng) 包括不規(guī)則陰道出血、乳房腫脹和胃腸道反應(yīng)。

1.5.6 復(fù)發(fā)情況 分別于治療后3個月、6個月、1年統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：行陰道B超復(fù)查，超聲提示宮腔內(nèi)強(qiáng)回聲且直徑＞5 mm，宮腔鏡檢查可見凸起結(jié)節(jié)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效研究組治療3 個月后總有效率為96.15%（50/52），高于對照組的80.77%（42/52）（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 PBAC評分與中醫(yī)證候積分治療1、3個月后兩組患者PBAC評分與中醫(yī)證候積分均低于治療前（P＜0.05），研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)PBAC評分與中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)PBAC評分與中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：#表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別研究組對照組例數(shù)52 52 PBAC評分中醫(yī)證候積分治療1個月36.37±5.24#50.69±7.29#11.502＜0.001治療前196.61±35.28 193.85±32.73 0.414 0.680治療3個月15.83±3.06#20.14±4.23#5.953＜0.001治療3個月19.02±3.15#25.31±4.18#8.666＜0.001治療前30.32±6.35 29.46±5.09 0.762 0.448治療1個月21.29±3.62#25.60±4.31#5.522＜0.001 t P

2.3 宮腔灌洗液中炎癥指標(biāo)兩組患者治療后宮腔灌洗液中IFN-γ、IL-1β水平均低于治療前（P＜0.05），研究組低于對照組（P＜0.05）；IL-6水平均高于治療前（P＜0.05），研究組高于對照組（P＜0.05）。見附表1。

附表1 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)宮腔灌洗液中炎癥指標(biāo)水平比較（±s）pg/mL

附表1 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)宮腔灌洗液中炎癥指標(biāo)水平比較（±s）pg/mL

注：#表示與本組治療前比較，P＜0.05

IFN-γ治療前79.52±18.71 76.47±16.35 0.885 0.378 IL-6治療前69.46±16.09 71.74±15.16 0.744 0.459 IL-1β治療前57.08±12.30 55.30±10.24 0.802 0.424組別研究組對照組例數(shù)52 52 t P組別治療1個月51.79±12.84a 60.15±14.79a 3.078 0.003治療3個月42.75±10.82a 53.68±12.37a 4.796＜0.001研究組對照組例數(shù)52 52治療1個月127.54±21.61a 106.57±18.82a 5.278＜0.001 t P組別治療3個月150.26±24.58a 125.87±20.42a 5.504＜0.001研究組對照組例數(shù)52 52 t P治療3個月11.26±2.79a 20.59±4.21a 13.321＜0.001治療1個月18.34±4.68a 35.46±6.23a 15.844＜0.001

2.4 腺上皮與間質(zhì)PR、ER研究組治療1、3個月后腺上皮與間質(zhì)PR 表達(dá)分級均高于治療前及對照組治療后，ER 表達(dá)分級均低于治療前及對照組治療后（P＜0.05）。見表4—5。

表4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)腺上皮與間質(zhì)PR表達(dá)分級比較（±s）

表4 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)腺上皮與間質(zhì)PR表達(dá)分級比較（±s）

注：#表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別研究組對照組例數(shù)52 52治療1個月2.39±0.35#2.16±0.46#2.869 0.005治療3個月2.64±0.29#2.25±0.37#5.982＜0.001 t P組別例數(shù)52 52研究組對照組治療3個月2.68±0.31#2.27±0.40#5.842＜0.001腺上皮治療前1.85±0.63 1.92±0.68 0.545 0.587間質(zhì)治療前1.80±0.57 1.87±0.52 0.654 0.514 t P治療1個月2.42±0.39#2.19±0.44#2.821 0.006

表5 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)腺上皮與間質(zhì)ER表達(dá)分級比較（±s）

表5 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)腺上皮與間質(zhì)ER表達(dá)分級比較（±s）

注：#表示與本組治療前比較，P＜0.05

組別研究組對照組例數(shù)52 52治療3個月1.74±0.36#1.92±0.42#2.347 0.021 t P組別研究組對照組例數(shù)52 52治療1個月1.81±0.39#2.02±0.47#2.480 0.015 t P腺上皮治療前2.29±0.53 2.23±0.58 0.551 0.583間質(zhì)治療前2.41±0.49 2.36±0.45 0.542 0.589治療1個月1.87±0.33#2.13±0.40#3.616 0.001治療3個月1.79±0.30#1.98±0.36#2.924 0.004

2.5 不良反應(yīng)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

2.6 復(fù)發(fā)情況治療后1 年隨訪，研究組脫落1例，對照組脫落2例。研究組治療后3、6個月復(fù)發(fā)率與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后1年復(fù)發(fā)率為3.92%（2/51），低于對照組的18.00%（9/50）（P＜0.05）。見表7。

表7 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較［n（%）］

3 討論

EMP 發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與內(nèi)分泌紊亂、炎癥、病原體感染等因素有關(guān)，TCRP 可完整切除肉眼可見息肉，但仍有部分患者存在根部內(nèi)膜殘留或受炎性、內(nèi)分泌疾病影響導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高［8-9］。有學(xué)者認(rèn)為［10］，宮腔鏡術(shù)后應(yīng)用孕激素可預(yù)防子宮內(nèi)膜癌前病變，可能有助于預(yù)防病情復(fù)發(fā)。LNG-IUS 為抗雌激素活性的孕激素，放置于宮腔內(nèi)可發(fā)揮局部高孕激素作用，以拮抗子宮內(nèi)膜對雌激素敏感性，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜增生，預(yù)防復(fù)發(fā)，但并不能顯著改善全身癥狀及慢性炎癥狀態(tài)，為減少疾病復(fù)發(fā)，降低二次手術(shù)概率，臨床逐漸將其研究轉(zhuǎn)向中西醫(yī)結(jié)合方向［11-12］。

EMP 在祖國醫(yī)學(xué)歷代文獻(xiàn)中并無明確記載，多數(shù)學(xué)者根據(jù)癥狀、體征將其歸為“癓瘕”“崩漏”“經(jīng)期延長”等范疇［13］，多從“瘀”論治，如《靈樞·百病始生》篇載：“凝血蘊(yùn)裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！别鲅郎簧ⅰ⑻禎褡铚?，痰瘀互結(jié)，而成癥瘕。癥瘕積塊即瘀血，祛除病因，改善血瘀，調(diào)節(jié)體質(zhì)，當(dāng)以活血化瘀為主要治法［14］。《金匱要略》中載：“婦人宿有癥病……桂枝茯苓丸主之”，桂枝茯苓丸中茯苓健脾滲濕、布陽化陰，助消瘤之力；桃仁活血祛瘀；牡丹皮除血分熱、消癥積；赤芍除血痹，破堅(jiān)積；桂枝行氣活血、軟堅(jiān)散結(jié)，諸藥合用共奏活血化瘀、散結(jié)消癥之效［15］。本研究在TCRP 術(shù)后患者宮內(nèi)放置LNG-IUS基礎(chǔ)上加用桂枝茯苓丸，患者月經(jīng)情況改善，且術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率較低。月經(jīng)產(chǎn)生需五臟六腑各司其職，血循常道，氣血調(diào)暢，方可蓄溢有期，藏瀉有序；術(shù)后瘀阻沖任，離經(jīng)蓄血量過多，而桂枝茯苓丸在消散癥瘕的同時(shí)調(diào)肝、脾、腎3 臟，脾固攝血液，肝調(diào)節(jié)血量，因此可改善患者術(shù)后月經(jīng)情況［16］；此外，桂枝茯苓丸具有補(bǔ)腎、活血、補(bǔ)氣、清熱利濕等作用，能緩解患者經(jīng)色紫黯、經(jīng)行腹痛、血塊多等，即改善血瘀證候和體質(zhì)，去除病因，預(yù)防EMP 復(fù)發(fā)。李禺［17］研究認(rèn)為，桂枝茯苓九加味防治血瘀型EMP，可改善患者臨床癥狀，降低EMP復(fù)發(fā)率，與本研究結(jié)果一致。

既往研究表明［18-19］，子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生與細(xì)胞因子密切相關(guān)，細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)免疫，其中Th1分泌IFN-γ在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用，Th2可分泌IL-1β、IL-6 參與體液免疫應(yīng)答。另有研究證實(shí)［20］，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞可分泌IL-1β、IL-6、IFN-γ等細(xì)胞因子，參與子宮內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)，IL-1β、IL-6、IFN-γ異常分泌可誘發(fā)子宮內(nèi)膜息肉。本研究發(fā)現(xiàn)TCRP 術(shù)后患者宮腔灌洗液中IL-1β、IFN-γ水平均降低，IL-6 水平升高?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)［21］，桂枝茯苓丸可有效降低毛細(xì)血管通透性，抑制結(jié)締組織增生，加強(qiáng)抗?jié)B出作用，以提升纖維蛋白溶解酶活性，控制炎癥滲出，降低促炎因子，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜微環(huán)境穩(wěn)定。國內(nèi)外研究表明［22-23］，ER、PR 主要分布于腺上皮與間質(zhì)細(xì)胞，ER 表達(dá)升高、PR 表達(dá)降低可促使子宮內(nèi)膜增生異常，導(dǎo)致發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉。本研究發(fā)現(xiàn)腺上皮與間質(zhì)的PR 表達(dá)升高、ER 表達(dá)降低，提示桂枝茯苓丸可能通過某種途徑上調(diào)LNG-IUS 對性激素受體的影響，有效調(diào)整子宮內(nèi)膜內(nèi)激素受體不均衡狀態(tài)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體萎縮，ER 呈低表達(dá)可降低內(nèi)膜對雌激素反應(yīng)敏感性，抑制EMP 形成，從而發(fā)揮良好治療作用，但具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步探究。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況相比無顯著差異，證實(shí)上述治療方案安全可靠。

綜上所述，在宮腔中放置LNG-IUS 的基礎(chǔ)上聯(lián)合桂枝茯苓丸可提高年輕EMP患者TCRP術(shù)后療效，改善其月經(jīng)及中醫(yī)證候，糾正機(jī)體子宮內(nèi)膜PR、ER 表達(dá)狀態(tài)，減輕宮腔炎癥反應(yīng)，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，且安全性良好，本研究結(jié)果可為臨床應(yīng)用該法治療EMP提供理論基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。