曹曉春，王 芳，潘賢明

山東省文登整骨醫(yī)院，山東 文登 264400

當(dāng)膽紅素?cái)z取、結(jié)合、排泄出現(xiàn)障礙及肝細(xì)胞受損時(shí)常發(fā)生膽汁淤積性肝病。如不及時(shí)治療，可發(fā)展成為肝衰竭、膽汁性肝硬化甚至死亡［1］。膽汁淤積性肝病成因主要包括毒物、細(xì)菌、酒精、病毒、腫瘤、寄生蟲、遺傳代謝、自身免疫等，其發(fā)病機(jī)制包括肝纖維化、炎癥損傷、膽汁酸肝內(nèi)淤積細(xì)胞毒作用、酸誘發(fā)氧化應(yīng)激等肝臟損傷機(jī)制［2-3］。目前，對(duì)于膽汁淤積性肝病的治療，多采用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等，但有研究顯示，熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等作用機(jī)制單一，難以達(dá)到理想療效［4］。中醫(yī)對(duì)于膽汁淤積性肝病的治療多采用多靶點(diǎn)、多成分等方式。因此，本研究觀察茵澤溫肝方治療寒濕困脾型膽汁淤積性肝病的療效及對(duì)患者肝功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將山東省文登整骨醫(yī)院2017 年6 月至2019 年9 月收治的152 例寒濕困脾型膽汁淤積性肝病患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各76 例。對(duì)照組中男42 例，女34 例；年齡21～65 歲，平均（46.23±4.21）歲；病程7～54 天，平均（12.23±3.31）天。試驗(yàn)組中男39 例，女37例；年齡18～64 歲，平均（45.41±5.83）歲；病程5～64天，平均（13.52±3.25）天。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015）》［5］中對(duì)膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合寒濕困脾型黃疸的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合寒濕困脾型黃疸的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；2）符合西醫(yī)膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）年齡≥18 歲；4）本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；5）家屬或患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）伴心、肝、腎或肺等臟器嚴(yán)重功能不全；2）對(duì)本研究藥物過敏者；3）妊娠或哺乳期女性；4）依從性差；5）1個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 在常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上口服熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH，批號(hào)：H20181059，規(guī)格：250 mg/粒）15 mg/kg及腺苷蛋氨酸（Abbott S.r.l，批號(hào)：H20110459；規(guī)格：0.5 g/粒）1 g，均每日1次。

1.5.2 試驗(yàn)組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用茵澤溫肝方，藥物組成：干姜、砂仁各6 g，大黃9 g，虎杖、肉桂、生地黃、甘草、茯苓、蒼術(shù)各10g，白術(shù)、澤蘭15 g，茵陳、赤芍各20 g，水煎分2 次口服，每日1劑。3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)比較兩組患者臨床療效、血清總膽紅素（serum total bilirubin，TBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、肝纖維指標(biāo)［層黏連蛋白（lanminin，LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronan，HA）、Ⅲ型前膠原蛋白肽（Procollagen Ⅲ peptide，PⅢP）、Ⅳ型膠原（Collagen Ⅳ，CⅣ）］水平及肝臟硬度值終末期肝病模型評(píng)分（liver hardness value end-stage liver disease model score，MELD）、Child-pugh分級(jí)。

1.6.1 TBIL、ALP檢測(cè) 抽取患者外周靜脈血4 mL，放于EDTA抗凝管內(nèi)，靜置30 min，離心半徑3 cm，3000 r/min 離心10 min，取上清液置于4 ℃冰箱待測(cè)，采用酶法檢測(cè)ALP、TBIL。

1.6.2 肝纖維指標(biāo) 抽取患者外周靜脈血4 mL，采用放射免疫法檢測(cè)LN、HA、PⅢP、CⅣ。

1.6.3 MELD 評(píng) 分 MELD 分 值=3.8ln（膽 紅 素mg/dl）+11.2In（INR）+9.6ln（肌酐mg/dl）+6.4（病因?qū)W：膽汁淤積或酒精為0，其他為1），分?jǐn)?shù)越高，風(fēng)險(xiǎn)越高，生存率越低。

1.6.4 Child-pugh 分級(jí) 包括血清總膽紅素、肝性腦病、凝血酶原時(shí)間、腹腔積液及血清白蛋白濃度5 個(gè)指標(biāo)，分別按1、2、3 分標(biāo)記，將5 個(gè)指標(biāo)計(jì)分相加，A 級(jí)：5～6 分，B 級(jí)：7～9 分，C 級(jí)：≥10分，分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲(chǔ)備功能越差。

1.6.5 臨床療效［5］顯效：肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：肝功能指標(biāo)下降程度超過50%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；無效：肝功能指標(biāo)無改善，臨床癥狀未好轉(zhuǎn)?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS23.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)照組總有效率為50.00%（38/76）低于試驗(yàn)組的75.00%（57/76）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 TBlL、ALP水平兩組患者TBIL、ALP水平治療后均下降，試驗(yàn)組下降更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后TBlL、ALP水平變化比較（±s）

表2 兩組患者治療前后TBlL、ALP水平變化比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)76 76 ALP（U/L）治療前106.34±15.64 105.37±14.82 1.113＞0.05治療后70.68±7.85*50.36±3.41*5.299＜0.05 t P TBIL（mmol/L）治療前217.67±26.34 218.52±25.63 1.056＞0.05治療后39.64±6.34*24.31±3.64*3.033＜0.05

2.3 肝纖維指標(biāo)兩組患者肝纖維指標(biāo)治療后均下降，試驗(yàn)組下降更明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維指標(biāo)變化比較（±s）g/mL

表3 兩組患者治療前后肝纖維指標(biāo)變化比較（±s）g/mL

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)76 76治療后241.35±21.34*150.11±15.64*1.861＜0.05治療后378.88±37.45*221.36±21.31*3.088＜0.05 t P組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)76 76治療后243.35±21.35*181.35±12.34*2.993＜0.05 t P LN治療前327.67±36.34 319.52±35.63 1.040＞0.05 PⅢP治療前213.67±35.67 215.74±34.82 1.049＞0.05治療后181.64±26.67*125.67±19.36*1.897＜0.05 HA治療前465.34±40.64 465.25±41.82 1.058＞0.05 CⅣ治療前324.36±29.67 325.68±30.12 1.031＞0.05

2.4 Child-pugh 分級(jí)變化與治療前相比，兩組患者治療后Child-pugh 分級(jí)均改善，試驗(yàn)組改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后Child-pugh分級(jí)變化比較［n（%）］

2.5 MELD 評(píng)分與治療前相比，治療后對(duì)照組MELD 評(píng)分無明顯變化（P＞0.05），試驗(yàn)組MELD 評(píng)分降低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后MELD評(píng)分比較（±s） 分

表5 兩組患者治療前后MELD評(píng)分比較（±s） 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別對(duì)照組試驗(yàn)組例數(shù)76 76 χ2 P MELD評(píng)分治療前27.67±6.34 27.52±6.63 1.093＞0.05治療后25.35±6.34 18.11±4.64*1.867＜0.05

3 討論

在人體器官中肝臟屬重要的分泌器官及解毒器官，通過膽囊對(duì)膽汁的分泌、存儲(chǔ)促進(jìn)消化，當(dāng)其發(fā)生病變時(shí)，會(huì)對(duì)患者生活及工作造成嚴(yán)重影響甚至危及生命［7］。膽汁淤積性肝病是肝膽系統(tǒng)中較容易出現(xiàn)的疾病，主要臨床表現(xiàn)為肝病及膽汁淤積。肝病多由肝細(xì)胞改變與膽汁淤積使膽汁排泄、分泌過程產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致膽汁未能流入十二指腸，而流入血液，引起全身發(fā)黃［8-10］。

目前對(duì)于膽汁淤積性肝病多采用糖皮質(zhì)激素、S 腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等治療。本研究熊去氧膽酸主要通過細(xì)胞保護(hù)作用、親水性及無細(xì)胞毒性的原型藥物替代去污劑樣及親脂性毒性膽汁酸，促進(jìn)肝細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)及分泌作用，從而起治療效果［11-13］。有研究顯示，熊去氧膽酸能被回腸及空腸前端被動(dòng)吸收，回腸末端主動(dòng)吸收，吸收率達(dá)60%～80%，?；撬峒案拾彼嵩诟闻K內(nèi)與膽汁酸結(jié)合，最終隨膽汁并可結(jié)合牛磺酸及甘氨酸，對(duì)維持膽汁酸動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮重要作用［14］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血寒、氣滯、氣虛是膽汁淤積性肝病的主要病因［15］。而茵澤溫肝方能清熱解毒、活血通瘀、利膽退黃；茵澤溫肝方中以茵陳、赤芍為君藥；赤芍可加強(qiáng)膽汁分泌量，通便，減少肝纖維發(fā)生率；茵陳能解毒、促進(jìn)膽汁分泌，同時(shí)還能減少葡萄糖醛酸分解，保證肝細(xì)胞通透性及完整性［16-18］。兩者連用可活血、利濕。白術(shù)、澤蘭、虎杖、肉桂、生地黃、甘草、茯苓、蒼術(shù)為臣藥，茯苓能減少肝細(xì)胞壞死及肝細(xì)胞變性；白術(shù)健脾益氣、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)；澤蘭祛瘀消癰、活血調(diào)經(jīng)；虎杖清熱利濕；肉桂通經(jīng)，能鎮(zhèn)靜、抗菌，減少肝細(xì)胞壞死及變性，保護(hù)肝臟；生地黃滋陰養(yǎng)血、清熱生津；甘草補(bǔ)氣益氣、和中緩急、清熱解毒；蒼術(shù)燥濕健脾；干姜溫中散寒、回陽(yáng)通脈；砂仁行氣調(diào)中、溫脾開胃、化濕；大黃瀉熱通便、利濕退黃、解毒消癰［19-20］。

諸藥聯(lián)用能加強(qiáng)膽紅素代謝，促進(jìn)膽汁分泌、改善肝臟循環(huán)、減少肝部炎癥、從而起到清熱解毒、活血通下、利膽退黃的治療效果。本研究試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），說明茵澤溫肝方能有效提高臨床療效，試驗(yàn)組TBIL、ALP 水平、肝纖維指標(biāo)、MELD 評(píng)分下降幅度大于對(duì)照組（P＜0.05），Child-pugh分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說明茵澤溫肝方治療膽汁淤積性肝病療效較好，可減輕肝纖維程度，改善肝臟硬度值，延緩病情發(fā)展，加快修復(fù)肝功能，值得臨床進(jìn)一步推廣。