劉麗娟 牛瓊 程憲永 高昱 劉成霞

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，濱州 256603；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚與性病科，濱州 256603

先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）是一種臨床罕見(jiàn)的遺傳性疾病，它以皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑及指甲變形、萎縮為主要特征，由于這種疾病可累及全身多個(gè)系統(tǒng)器官，因此，它具有多種多樣的臨床表現(xiàn)［1-3］。本科近期收治了1例以明顯脾腫大、門靜脈高壓、低氧血癥為首發(fā)表現(xiàn)的DC患者，通過(guò)收集臨床資料并結(jié)合臨床判斷和處理等方面存在的缺陷進(jìn)一步復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。為求對(duì)此類疾病提高認(rèn)識(shí)、早期診斷、減少誤診，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

患者，男，16歲，既往11年前因“白內(nèi)障”行雙側(cè)人工晶體置換術(shù)，具體不詳。平素身體健康狀況一般，自幼體格發(fā)育及智力發(fā)育正常，無(wú)家族史及遺傳疾病史，父母非近親結(jié)婚。患者14歲無(wú)明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)耐力下降、氣促，尚可維持日常生活，并逐漸出現(xiàn)指甲不規(guī)則脫落，未予重視。1個(gè)月后父母無(wú)意中發(fā)現(xiàn)舌體、口唇紫紺，面色晦暗及皮膚色素沉積，主要位于脖頸、雙上肢遠(yuǎn)端，無(wú)明顯皮疹及異常皮膚感覺(jué)，并自覺(jué)活動(dòng)耐力下降，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議排除心臟疾患，于2020年1月16日因“活動(dòng)耐力下降1年，紫紺、皮膚色素沉積1個(gè)月”第1次入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。入院后查體：體溫36.8 ℃，脈搏109次/min，呼吸26次/min，血壓97/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；查體：神志清，精神可，面色灰暗，口唇紫紺，頸部及雙上臂伸側(cè)下部可見(jiàn)黑色素沉積，雙手指甲形態(tài)不規(guī)則，杵狀指，色黃，雙腳趾甲色黃。腹部平坦，脾肋下12 cm，質(zhì)中，肝肋下未觸及。余未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。為排除先天性疾病，入院前于門診完善心臟超聲未見(jiàn)明顯異常。入院后完善血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.1×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.7×109/L，血紅蛋白171 g/L，血小板計(jì)數(shù)79×109/L。肝功提示：肝酶、膽酶、膽紅素正常，又完善了免疫九項(xiàng)、抗核抗體、肝抗原等化驗(yàn)檢查未見(jiàn)明顯異常。腹部超聲提示：脾大。眼科查體未見(jiàn)確切K-F環(huán)。完善胸部CT提示：雙肺纖維灶，完善腹部CT提示：脾大。為進(jìn)一步排除血液系統(tǒng)疾病，完善了骨穿及活檢檢查，骨穿：增生活躍，粒系比例低，紅系比例明顯增高，淋巴細(xì)胞比例偏高，全片259個(gè)巨核細(xì)胞，血小板散在小堆可見(jiàn)，外周血紅細(xì)胞輕度大小不一，部分呈堆積狀分布。骨髓活檢：骨髓有核細(xì)胞增生程度極低（造血面積＜10%）粒系少見(jiàn)，以偏成熟階段細(xì)胞為主，紅系少見(jiàn)，以中晚幼細(xì)胞為主，全片未見(jiàn)明顯巨核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞散在少數(shù)，骨髓間質(zhì)膠原纖維增生，成熟紅細(xì)胞滲出多見(jiàn)。免疫組化：CD34小血管（+），圓核細(xì)胞（-），E-cad少（+），CD61（-），骨髓基因突變檢測(cè)MPL、W515基因突變（-），JAK2外顯子12、13基因突變（-），JAK2基因V617F突變定量（-）、CALR基因突變（-），BCR/ABD基因P190、p210（-）流式細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)免疫表型異常的淋巴細(xì)胞，核型分析：46，XY（-）。因患者診斷不明，之后又先后就診于多家醫(yī)院，完善肝臟穿刺：肝細(xì)胞輕度水腫，個(gè)別肝細(xì)胞核大，可見(jiàn)核內(nèi)包涵體，匯管區(qū)纖維組織增生伴少許慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。胃鏡：距門齒17 cm可見(jiàn)環(huán)形狹窄。我們?cè)僖淮侮P(guān)注到患者的皮膚、指甲及口腔黏膜白斑，完善皮膚的病理活檢檢查提示有色素失禁等表現(xiàn)（圖1），結(jié)合皮膚科會(huì)診意見(jiàn)不除外DC可能，又詳細(xì)詢問(wèn)病史，得知該患者于院外采用目標(biāo)區(qū)域捕獲+高通量測(cè)序方法進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者基因樣本在常染色體隱性DC 2型（AR）相關(guān)基因NHP2存在2處雜合變異，c.265G＞A（p.E89K）和c.110C＞G（p.P37R）（圖2），2處變異位點(diǎn)均未見(jiàn)報(bào)道。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此雙雜合變異分別來(lái)自于其父母，為復(fù)合雜合變異。最終我們根據(jù)患者皮膚網(wǎng)狀色素沉著、口腔黏膜白斑、指（趾）甲營(yíng)養(yǎng)不良性典型三聯(lián)征，基因檢測(cè)提示存在NHP2基因突變，診斷為DC。目前，患者在隨訪過(guò)程中。

圖1 以明顯脾大、門靜脈高壓及低氧血癥為首發(fā)表現(xiàn)的先天性角化不良患者皮膚活檢病理圖（箭頭所示為基底層色素失禁現(xiàn)象）。A：HE ×100；B：HE ×200；C：HE ×400

圖2 以明顯脾大、門靜脈高壓及低氧血癥為首發(fā)表現(xiàn)的先天性角化不良患者、患者父親、患者母親NHP2測(cè)序圖，紅色線圈出部分指示突變堿基。A：患者及患者母親chr5:177577960存在c.265G＞A的雜合變異（反義鏈），患者父親chr5:177577960未發(fā)現(xiàn)變異（反義鏈）；B：患者及患者父親chr5:177580709存在c.110C＞G的雜合變異（反義鏈），患者母親chr5:177580709未發(fā)現(xiàn)變異（反義鏈）

討論

1.DC的臨床特點(diǎn)

DC在臨床上非常罕見(jiàn)，發(fā)病率為1/100萬(wàn)，而且它具有較大的遺傳異質(zhì)性和表達(dá)變異性［1］。Shin等［3］報(bào)道DC在種族間的發(fā)病率沒(méi)有差異，并且該疾病會(huì)影響胚胎的3個(gè)胚層。據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，DC有3種遺傳方式，即X連鎖隱性遺傳、常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳［5-8］。DC患者死亡的主要原因是骨髓衰竭（60%～70%）、肺部并發(fā)癥（10%～15%）和惡性腫瘤（10%）［9-10］。典型的DC患者通常會(huì)在10歲時(shí)出現(xiàn)皮膚色素沉著、指甲營(yíng)養(yǎng)不良和黏膜白斑的特征性三聯(lián)征［2］，平均死亡年齡在30歲。

DC的臨床表現(xiàn)主要為三聯(lián)征：皮膚網(wǎng)狀色素沉著、口腔黏膜白斑、指甲變形、萎縮。最具診斷性的特征是皮膚的斑點(diǎn)狀或網(wǎng)格狀色素沉著或色素減退，尤其是暴露在陽(yáng)光下的區(qū)域，包括上身、頸部和面部，是最容易受到影響的區(qū)域，本病例與既往報(bào)道類似［11-13］。其次，約80%的患者出現(xiàn)黏膜白斑，這是DC的特征之一，主要發(fā)生在口腔黏膜、舌頭、口咽部。白斑發(fā)生的地方是癌癥的高發(fā)部位，如查體發(fā)現(xiàn)有黏膜白斑，后續(xù)需要定期監(jiān)測(cè)。另外，大約90%的患者有指甲（趾）畸形和萎縮，大部分患者的指甲比腳趾甲更容易受累。甲（趾）萎縮首先表現(xiàn)為甲（趾）縱脊，逐漸發(fā)展為變小甚至消失，本病例也有類似表現(xiàn)。其他臨床表現(xiàn)包括外胚層異常，如脫發(fā)、眉毛和睫毛、未成熟的白發(fā)、大量出汗、手掌和足底角化過(guò)度和皮紋血癥，如果并發(fā)嚴(yán)重的骨髓衰竭、骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞白血病或?qū)嶓w瘤等，都是預(yù)后不良因素。骨髓衰竭是死亡的主要原因，約70%與出血和機(jī)會(huì)性感染有關(guān)。約80%的患者出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，包括肺纖維化、肺血管異常等［14］。DC患者對(duì)腫瘤的易感性增加，患者惡性黏膜腫瘤患病率較高。最常見(jiàn)的腫瘤是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，其次是皮膚和肛門直腸腫瘤，好發(fā)于黏膜白斑［15］。其他報(bào)道的惡性腫瘤包括霍奇金淋巴瘤、胃腸道腺瘤、支氣管癌和喉癌。其中，惡性腫瘤好發(fā)于30歲以上人群［16］。本例患者有典型的三聯(lián)征、脾大及食管狹窄，但尚未發(fā)現(xiàn)上述系統(tǒng)受累表現(xiàn)。Alsabbagh［16］報(bào)道，17%的DC患者存在食管狹窄，其中一些患者因吞咽困難而需要內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療。本例患者雖有食管狹窄，但目前無(wú)吞咽困難等表現(xiàn)，后續(xù)需追蹤觀察。

由于這種疾病的臨床和遺傳異質(zhì)性，它的正確診斷可能很困難。目前認(rèn)為，DC是一種遺傳性端粒缺陷性疾病，其中端粒由結(jié)合蛋白和DNA組成，位于染色體的末端，主要起到維系染色體的正常結(jié)構(gòu)，并以此保證遺傳信息的有效傳遞［17］。Blackburn等［17］研究顯示，端粒酶的長(zhǎng)度能夠反映機(jī)體細(xì)胞的衰老程度，因?yàn)樗鼤?huì)隨著DNA的復(fù)制逐漸縮短，直至細(xì)胞分裂停止?；驒z測(cè)對(duì)DC早期診斷、治療和預(yù)后有重要意義［7，18］。目前，已確認(rèn)引起DC的基因有8個(gè)，分別為CTC1、DKC1、TERC、TERT、TINF2、WRAP53、NHP2和NOP10［19］。該患者經(jīng)二代基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者基因樣本在常染色體隱性DC 2型（AR）相關(guān)基因NHP2存在2處雜合變異，c.265G＞A（p.E89K）和c.110C＞G（p.P37R），2處變異位點(diǎn)均未見(jiàn)報(bào)道。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此雙雜合變異分別來(lái)自于其父母，為復(fù)合雜合變異［20-22］。目前，DC還沒(méi)有理想的治療方案。異基因造血干細(xì)胞移植可能是治愈合并骨髓衰竭患者的唯一途徑，但移植不能改變患者其他系統(tǒng)的癥狀以及成年后發(fā)展為惡性疾病的傾向［23］。其他治療方法需要進(jìn)一步研究。

2.臨床診斷思維過(guò)程及難點(diǎn)

病史、癥狀、體格檢查和輔助檢查在內(nèi)的臨床資料是所有疾病診斷和鑒別診斷的依據(jù)，我們?cè)谂R床工作中，每例患者都要進(jìn)行詳細(xì)的病史采集和體格檢查。本例患者為青少年男性，發(fā)病年齡較早，且5歲左右曾因“白內(nèi)障”做過(guò)雙眼手術(shù)，考慮患者為遺傳性疾病的可能性較大，但因病史較長(zhǎng)，相關(guān)病例資料無(wú)法獲得。遺傳性疾病是一種家族疾病，是生殖細(xì)胞或受精卵的遺傳物質(zhì)（染色體和基因）發(fā)生突變（或畸變）所引起的疾病。目前，已知的遺傳病大約有4 000多種，包括染色體病、單基因病和多基因病3大類，通常只有至親的血親才會(huì)遺傳。本例患者存在多器官受累，通過(guò)仔細(xì)查體發(fā)現(xiàn)患者具有皮膚網(wǎng)狀色素沉著、口腔黏膜白斑、指（趾）甲營(yíng)養(yǎng)不良性典型三聯(lián)征，結(jié)合患者于外院完善基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者基因樣本在常染色體隱性DC 2型（AR）相關(guān)基因NHP2存在2處雜合變異，診斷為DC。本例患者另一個(gè)診斷難點(diǎn)在于門靜脈高壓原因。患者以門靜脈高壓為首發(fā)癥狀，伴有脾大、脾亢，完善相關(guān)檢查，尚無(wú)肝硬化證據(jù)，這與常見(jiàn)的在肝硬化基礎(chǔ)上的門靜脈高壓不同，被稱為非肝硬化性門靜脈高壓癥，大多數(shù)非肝硬化性門靜脈高壓癥患者最初表現(xiàn)為與門靜脈高壓相關(guān)的體征或并發(fā)癥，而不是與肝臟本身相關(guān)的體征或并發(fā)癥。在這些患者中，轉(zhuǎn)氨酶水平多數(shù)正?；蜉p度升高。在X線影像學(xué)上，門靜脈高壓初期的常見(jiàn)證據(jù)包括門靜脈擴(kuò)張和脾腫大，而不是腹水和靜脈曲張［3］。根據(jù)Shin等［3］的研究結(jié)果，本例患者的表現(xiàn)與非肝硬化性門靜脈高壓癥導(dǎo)致的肝肺綜合征一致。如果嚴(yán)重的肝肺綜合征不合并有肝損傷時(shí)，它往往不容易被醫(yī)生接受為低氧血癥的原因，這時(shí)可能會(huì)延誤疾病的診斷。

完整的臨床資料收集及合理分析是明確診斷的關(guān)鍵。在診療過(guò)程開(kāi)始，本例忽視了皮膚黏膜表現(xiàn)，當(dāng)時(shí)患者即有典型的皮膚黏膜表現(xiàn)，但由于疾病的罕見(jiàn)性，沒(méi)有得到大家的重視，當(dāng)疾病診斷沒(méi)有思路時(shí)，進(jìn)行詳細(xì)的病史采集及梳理，不放過(guò)任何可疑地方，并借助相關(guān)科室會(huì)診，可能給我們的診斷帶來(lái)突破口。因此，在平時(shí)診療過(guò)程中，要非常重視體格檢查的重要性，另外要充分利用多學(xué)科協(xié)作優(yōu)勢(shì)，用一元論來(lái)解釋這些癥狀。

綜上所述，DC可以影響多個(gè)器官并具有多種臨床表現(xiàn)，臨床罕見(jiàn)，借助多學(xué)科會(huì)診及基因檢測(cè)可幫助我們準(zhǔn)確診斷此類疾病。此案例還給我們一個(gè)提示，在臨床診療過(guò)程中需要關(guān)注任何可能對(duì)診斷和治療有幫助的可疑體征及癥狀。

作者貢獻(xiàn)聲明劉麗娟：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章；牛瓊：分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱；程憲永：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，起草文章；高昱：分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)；劉成霞：分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)