周欣 管玉強 李新香 張新 董睿 李磊

1山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 濟南市兒童醫(yī)院心內(nèi)科，濟南 250022；2山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒科研究所，濟南 250022

川崎病是一種5歲以下兒童易發(fā)的急性系統(tǒng)性血管炎綜合征，以冠狀動脈損害為主要并發(fā)癥，經(jīng)治療后川崎病兒童仍有3%～5%出現(xiàn)冠狀動脈病變，后期可并發(fā)巨大冠狀動脈瘤、巨噬細胞活化綜合征，甚至面臨猝死的風(fēng)險。巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）是一種嚴重的、危及生命的繼發(fā)的噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HLH），可并發(fā)于多種免疫性和風(fēng)濕性疾病。MAS是川崎病一種罕見且危重的并發(fā)癥，病死率可高達25%，嚴重威脅兒童生命健康，因此需盡早識別及治療。以巨噬細胞活化綜合征起病的川崎病病例報道數(shù)量少，目前，對于該病診治尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［1］。本研究納入山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的2例以巨噬細胞活化綜合征起病的川崎病患兒的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，探討其臨床特點，通過早期識別及積極治療，改善患者預(yù)后。

經(jīng)過治療后,全乎患者共有39例順利治療完成,順利出院,有8例患者死亡,休克是導(dǎo)致患者死亡的主要原因,患者入院時間晚,大面積燒傷在入院前沒有接受補液治療和處理。

病例資料

患兒1，男，3歲10個月，2022年3月8日因“發(fā)熱5 d，發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶升高伴皮疹1 d”于山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院入院治療，入院前5 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高41 ℃，無寒顫、驚厥，日發(fā)熱2～3次，無結(jié)膜充血、無關(guān)節(jié)腫痛、無手足硬腫等癥狀，病后在家口服退熱劑治療3 d仍有高熱，入院1 d前出現(xiàn)顏面部及軀干部紅色皮疹，無癢感，院外給予“頭孢唑肟、地塞米松、磷酸肌酸”治療，仍反復(fù)發(fā)熱。體格檢查：神志清楚，精神反應(yīng)差，顏面部及軀干部散在紅色皮疹，雙側(cè)頸部可觸及大小約1.5 cm×1.8 cm淋巴結(jié)，質(zhì)軟，活動可；結(jié)膜略充血，口唇干紅，肝肋下約1.5 cm，質(zhì)軟，四肢末端硬腫。輔助檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)5.71×109/L，中性粒細胞百分比83%，淋巴細胞百分比13%，血紅蛋白111 g/L，血小板計數(shù)175×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）19.4 mg/L，降鈣素原3.159 μg/L，血沉17 mm/h，鐵蛋白5 360 μg/L，纖維蛋白原2.65 g/L，D-二聚體14.95 mg/L，乳酸脫氫酶3 162 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）3 801 μ/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）2 942 U/L，三酰甘油2.59 mmol/L，白細胞介素-6（IL-6）17.34 ng/L，腫瘤壞死因子α（TNF-α）1.52 ng/L，干擾素-γ（IFN-γ）39.26 ng/L，IL-10 14.48 ng/L，免疫球蛋白A（IgA）1.86 g/L，IgG 5.95 g/L。骨髓涂片示感染骨髓象、偶見噬血細胞的組織細胞（圖1）；心臟彩超（含冠狀動脈病變）示未見明顯異常；頭顱及胸部CT示未見明顯異常；自然殺傷細胞（NK）活性（%）14.56%（參考值≥15.11%）（圖2）；CD107a激發(fā)實驗結(jié)果（圖3）。入院診斷：⑴川崎病觀察，⑵肝功能異常。住院第1天給予靜脈注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）1 g/kg，保肝、磷酸肌酸等治療。住院第2天患兒持續(xù)高熱、嗜睡，復(fù)查血清鐵蛋白6 350 U/L，纖維蛋白原1.51 g/L，補充診斷“MAS”，繼續(xù)給予靜脈注射IVIG 1 g/kg，患兒仍有持續(xù)高熱，全身皮疹加重，同時給予甲潑尼龍沖擊治療20 mg/（kg·次），沖擊3 d?；純鹤≡旱?天體溫降至正常，皮疹逐漸消退。住院第5天患兒激素改為甲潑尼龍1.7 mg/（kg·次） q8h靜脈滴注，患兒病情平穩(wěn)，糖皮質(zhì)激素逐漸減量。住院第7天甲潑尼龍減至1.7 mg/（kg·次） q12h，住院第9天甲潑尼龍減至1.7 mg/（kg·次），住院第10天患兒雙手出現(xiàn)典型指端膜狀脫皮。住院第12天體溫平穩(wěn)，皮疹完全消退，復(fù)查心臟彩超未見冠狀動脈擴張，囑出院，給予阿司匹林（75 mg qd）、甲潑尼龍（28 mg qd）口服，出院后甲潑尼龍至第8周逐漸減停，阿司匹林第8周停藥。出院后1個月、3個月、6個月患兒復(fù)診，查心臟彩超未見異常，血常規(guī)、血沉、CRP、鐵蛋白、乳酸脫氫酶未見異常。

圖1 以巨噬細胞活化綜合征起病的川崎病患兒1骨髓涂片（箭頭處為噬血細胞）

圖2 以巨噬細胞活化綜合征起病的川崎病患兒1自然殺傷（NK）細胞活性（%）

圖3 以巨噬細胞活化綜合征起病的川崎病患兒1 CD107a激發(fā)實驗

患兒2，女，1歲2個月，2022年7月27日因“發(fā)熱5 d”于山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院入院治療，入院前5 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40.6 ℃，伴寒顫，無驚厥，口服布洛芬后體溫可降至正常，4～6 h復(fù)升，嘔吐3次，為非噴射，嘔吐物為所進食物，無結(jié)膜充血，無皮疹，無手足硬腫，院外給予“喜炎平、地塞米松”等治療3 d，患兒仍有持續(xù)發(fā)熱。既往史：患兒既往有貧血病史。體格檢查：神志清，精神反應(yīng)欠佳，中度貧血貌，面色蒼黃，雙側(cè)頸部可觸及大小約1.5 cm×1.5 cm淋巴結(jié)，活動可，全身無皮疹，咽部充血，腹軟，肝肋下2.5 cm，質(zhì)軟，脾肋下1.5 cm，質(zhì)軟，四肢末端無硬腫。輔助檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)8.32×109/L，血紅蛋白65 g/L，平均紅細胞體積57.8 fl，平均紅細胞血紅蛋白283 g/L，血小板計數(shù)40×109/L，中性粒細胞百分比79.8%、淋巴細胞百分比17.6%，CRP 67.93 mg/L，降鈣素原＞100 μg/L，血沉4 mm/h，TNF-α 1.03 ng/L，IFN-γ 0.93 ng/L，IL-6 38 ng/L，IL-10 11.23 ng/L，纖維蛋白原1.96 g/L，D-二聚體22.27 mg/L，鐵蛋白1 880 μg/L，IgG 4.63 g/L，IgA 0.623 g/L，IgM 1.49 g/L，乳酸脫氫酶602 U/L，ALT 30 U/L，AST 94 U/L，總膽紅素21.9 μmol/L，三酰甘油5.7 mmo/L，復(fù)查血常規(guī)白細胞計數(shù)9.29×109/L，血紅蛋白82 g/L，平均紅細胞體積64 fl，平均紅細胞血紅蛋白269 g/L，血小板計數(shù)1 035×109/L，中性粒細胞百分比15.4%，淋巴細胞百分比74.7%，CRP、降鈣素原正常，心臟彩超示心包積液（少量），腹部彩超示肝脾腫大，腹腔、盆腔積液（少量），骨髓細胞學(xué)示：⑴符合血小板減少癥、符合感染，⑵三酰甘油伴系增生不良、偶見吞噬樣組織細胞（圖4），行腰椎穿刺術(shù)查腦脊液未見明顯異常。入院診斷：⑴膿毒癥，⑵貧血，⑶噬血細胞綜合征觀察。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉［2 mg（/kg·次）q8h］并給予IVIG 1 g（/kg·次）×2 d，及頭孢唑肟抗感染、補鐵治療，住院第2天患兒熱峰下降至38 ℃，發(fā)熱間隔時間延長至8～10 h發(fā)熱1次，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，患兒住院第4天體溫降至正常。血紅蛋白升至71 g/kg，住院第6天甲潑尼龍減至2 mg（/kg·次）q12h。住院第9天甲潑尼龍減至2 mg（/kg·次）qd，住院第10天手指末端出現(xiàn)典型膜狀脫皮（圖5），復(fù)查血常規(guī)血紅蛋白升至82 g/kg、血小板計數(shù)1 035×109/L，鐵蛋白降至正常范圍，查心臟彩超冠狀動脈未見明顯異常。修正診斷：⑴不完全川崎病，⑵巨噬細胞活化綜合征。住院第11天出院，出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍8 mg qd，14 d逐漸減停，雙咪達莫12.5 mg bid、阿司匹林37.5 mg qd（8周）。出院后半個月隨診甲潑尼龍減停，血常規(guī)血紅蛋白升至85 g/L、血小板恢復(fù)正常范圍。出院后1個月、3個月隨診心臟彩超冠狀動脈未見明顯異常。

圖4 以巨噬細胞活化綜合征起病的川崎病患兒2骨髓涂片（箭頭處為噬血細胞）

圖5 以巨噬細胞活化綜合征起病的川崎病患兒2手指膜狀脫屑

本研究通過山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（SDFE-IRB/P-2022059）。

川崎病合并MAS中，多種細胞因子參與了的細胞因子級聯(lián)反應(yīng)，包括TNF、IFN-γ和大量IL如IL-1、IL-6、IL-18、IL-33［10-11］。Chen等［12］認為IFN-γ和IL-10顯著升高、IL-6輕微升高可能是川崎病合并MAS的早期指征之一。病例1 IL-6輕微升高，IFN-γ、IL-10顯著升高，符合上述觀點。病例2 IL-6升高明顯，IFN-γ降低，IL-10升高，與報道不同。骨髓涂片發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象是支持MAS的一項重要指標(biāo)，川崎病-MAS骨髓中出現(xiàn)噬血細胞的發(fā)生率為66%～88%，較其他HLH或MAS骨髓中出現(xiàn)噬血細胞的發(fā)生率（50%）稍高。本文2例患兒骨髓中均有不同程度吞噬細胞。

討論

MAS是一種嚴重的、危及生命的侵襲性免疫過度活化綜合征，在兒童最常見繼發(fā)于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic onset juvenile idiopathetic，sJIA），還可繼發(fā)于其他風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、川崎病等。以上疾病繼發(fā)MAS的發(fā)生率不同，sJIA約10%，SLE在0.9%～4.6%之間，川崎病約1.1%。目前，川崎病合并MAS發(fā)病機制研究甚少，共同的免疫學(xué)機制可能是川崎病發(fā)生MAS的原因之一［1］。MAS患兒體內(nèi)受損的NK細胞和CD8+細胞毒性T細胞不能溶解感染或激活的抗原提呈細胞，導(dǎo)致細胞之間的長時間相互作用和促炎，細胞因子級聯(lián)反應(yīng)的放大，形成細胞因子風(fēng)暴。細胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致巨噬細胞活化，吞噬血細胞，大量的炎性因子還可致全身多系統(tǒng)免疫損傷，進而引發(fā)多器官功能障礙。此外，川崎病-MAS患兒的冠狀動脈病變發(fā)生率高達46%，而未并發(fā)MAS的川崎病患兒冠狀動脈病變發(fā)生率僅為20%～25%，這意味著合并冠狀動脈損傷的川崎病患兒發(fā)生川崎病-MAS的風(fēng)險較高［2］。然而，See等［3］報道了1例不符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的由病毒誘導(dǎo)的繼發(fā)性HLH，卻伴有冠狀動脈擴張和巨大瘤，中國和日本也有小兒EB病毒相關(guān)性HLH出現(xiàn)心包積液并多發(fā)冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張的非川崎病病例報道［4-5］，由此推測冠狀動脈炎可能本身就是繼發(fā)性HLH的特征之一。

有研究比較甲潑尼龍沖擊組［15～30 mg/（kg·d）］與非甲潑尼龍沖擊組［15 mg/（kg·d）或潑尼松口服］的治療效果，沖擊治療組血小板、淋巴細胞回升及ALT下降更快，但兩者在治療后體溫恢復(fù)正常的時間方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義［14］。本文中2例患兒均早期發(fā)現(xiàn)MAS指征，及時給予糖皮質(zhì)激素治療，預(yù)后良好，因此，未進一步應(yīng)用免疫抑制劑及生物制劑藥物。

武成龍連退五步，鄭成川退了半步。內(nèi)力修為優(yōu)劣立判。鄭成川的內(nèi)力要高出武成龍好幾籌！只是鄭成川還是有些不相信自己的眼睛，他原以為可以速戰(zhàn)速決壓制安和莊企圖頑抗的囂張氣焰再與其主對話。在他吃驚的當(dāng)口，武成龍不顧內(nèi)力懸殊搶先發(fā)動攻擊。無畏搶進，殺氣飆升！飆升的殺氣中含有復(fù)仇的烈火！

MAS是多種風(fēng)濕性疾病的嚴重并發(fā)癥，早期識別、及時干預(yù)炎癥因子風(fēng)暴，從而降低病死率。川崎病-MAS的治療應(yīng)兼顧川崎病的治療原則，除一線治療川崎病的IVIG外，激素為川崎病合并MAS治療的首選藥物，50%患兒通過糖皮質(zhì)激素治療可得到緩解，但對于糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不足的川崎病-MAS患者可聯(lián)合使用環(huán)孢素A，目前，僅有少量川崎病-MAS患者使用IL-1和TNF-α拮抗劑的報道［2，13］，因此不推薦使用生物制劑。有研究報道8例川崎病合并MAS中，6例患者接受糖皮質(zhì)激素治療后病情好轉(zhuǎn)［8］。

川崎病-MAS的預(yù)后不良可能與IVIG無反應(yīng)性川崎病、不完全性川崎病及年齡有關(guān)。Latino等［15］的研究顯示638例川崎病患兒中有12例并發(fā)MAS，這12例川崎病-MAS患兒在初次IVIG治療后均仍持續(xù)發(fā)熱超過48 h，有11例接受了標(biāo)準(zhǔn)川崎病方案的治療，平均于病程第13天懷疑有MAS；García-Pavón等［2］統(tǒng)計了來自14個不同國家的69例川崎病-MAS患者，其中34例年齡＞5歲，占總病例數(shù)的49.3%，表明年齡＞5歲亦是發(fā)生MAS的一個危險因素；Latino等［15］的研究顯示5歲以上男性川崎病患兒發(fā)生MAS的OR值為6.8（P=0.002），亦支持上述結(jié)論。Kang等［16］對12例川崎病-MAS的研究發(fā)現(xiàn)，三酰甘油＞5.6 mmol/L、鐵蛋白＞6 000 μg/L和ALT＞500 U/L與不良預(yù)后相關(guān)。Wang等［8］考慮到川崎病-MAS的高病死率，認為當(dāng)川崎病患兒出現(xiàn)首劑IVIG治療無反應(yīng)且伴肝脾腫大時，需高度警惕川崎病-MAS的可能。而本研究2例患兒入院時也是川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)不足，甚至不完全性川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)也不滿足，到后期出現(xiàn)典型指端膜狀脫皮才滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)；病例1入院后積極給予IVIG后仍持續(xù)高熱，且相關(guān)炎性指標(biāo)進一步升高，提示可能IVIG治療無反應(yīng)，IVIG治療后不足48 h，及時給予甲潑尼龍沖擊治療，患兒臨床癥狀及相關(guān)嚴重指標(biāo)得到控制，且預(yù)后良好；病例2不完全川崎病合并MAS，在給予IVIG治療的同時，給予甲潑尼龍治療，臨床癥狀得到有效改善。這提示川崎病給予IVIG后，如臨床癥狀改善不明顯，同時，具備提示MAS可能的明顯的檢驗指標(biāo)異常，就應(yīng)該積極給予2次免疫球蛋白或糖皮質(zhì)激素治療，而不能一味的觀察48 h，早診斷、早治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

2020年，日本循環(huán)學(xué)會（Japanese Circulation Society，JCS）發(fā)表了《川崎病心血管后遺癥的診斷和管理指南》［6］，建議確診或疑似川崎病的發(fā)熱患兒，符合以下條件時需考慮合并了MAS：⑴鐵蛋白進行性升高；⑵血小板急劇下降；⑶AST數(shù)倍高于基線；⑷三酰甘油急劇升高；⑸纖維蛋白原明顯降低；⑹骨髓或其他組織（淋巴結(jié)、肝臟、脾臟等）發(fā)現(xiàn)噬血細胞。其中1為必備條件，滿足2～6中任意2條及以上均應(yīng)考慮診斷并積極干預(yù)。在川崎病中，有6%左右的患者在診斷川崎病前已診斷為MAS，約21%的患者川崎病與MAS同時出現(xiàn)，約73%的患者在川崎病后被診斷為MAS［2］。川崎病合并MAS患兒的血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、白蛋白和纖維蛋白原較普通川崎病患兒低，而ALT、AST、乳酸脫氫酶、三酰甘油和鐵蛋白則升高［7-8］。川崎病合并MAS常見血象兩系或三系減低。血小板的變化可作為反映疾病活動性的指標(biāo)之一。多數(shù)患者還可出現(xiàn)肝功能受損，以AST和LDH升高為主，有實驗表明AST水平與預(yù)后相關(guān)［9］。本文中病例1的ALT、AST、sCD25顯著升高，NK活性及NK-CD107a降低，病例2中度貧血、血小板計數(shù)及纖維蛋白原減低，鐵蛋白、三酰甘油及AST升高，符合川崎病合并MAS以上臨床表現(xiàn)。

在進行口蹄疫的臨床診斷過程中，對確診有較大干擾的就是牛羊的口炎，二者的區(qū)別主要在于口炎發(fā)病后會伴隨短暫性的低熱，并在牛羊頰內(nèi)黏膜以及鼻孔等位置出現(xiàn)小型丘疹，隨著病情的發(fā)展丘疹會慢慢變紅變糙，在對口炎牛羊進行剖檢的過程中，可以發(fā)現(xiàn)牛羊的臟器通常不存在嚴重的損傷，在發(fā)病過程中如果符合上述現(xiàn)象，則為口炎而非口蹄疫。

MAS是川崎病的一個相對兇險的并發(fā)癥，但川崎病合并MAS的總體預(yù)后較其他病因所致的MAS略好［1］，這可能與川崎病本身即應(yīng)用IVIG治療或IVIG無反應(yīng)者加用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)，但這也意味著臨床上可能存在很多潛在的川崎病合并MAS病例未被診斷，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)提高該類疾病的早期識別診斷和治療。

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利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明周欣：采集數(shù)據(jù)，文章撰寫；管玉強：分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章；李新香：指導(dǎo)；張新、董睿：支持性貢獻；李磊：醞釀和設(shè)計試驗