劉寧 鞠瀚 高成志

1濟(jì)南市第二人民醫(yī)院全科門(mén)診，濟(jì)南 250001；2濟(jì)南市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，濟(jì)南 250001；3濟(jì)南市第四人民醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護(hù)室，濟(jì)南 250031

冠心病即冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，是一種臨床常見(jiàn)缺血性心臟病，因血液脂質(zhì)代謝異常，膽固醇或其他沉積物阻塞動(dòng)脈壁，導(dǎo)致動(dòng)脈壁狹窄，血液無(wú)法到達(dá)心肌，進(jìn)而引發(fā)冠心病，其主要癥狀為心絞痛、心悸、呼吸短促等［1］。曾玉玲等［2］、Ong等［3］研究顯示，血脂代謝異常是引發(fā)冠心病高危因素之一，而成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）與許多代謝性以及心血管疾病密切相關(guān)，F(xiàn)GF21通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝，維持階梯能量平衡，另FGF21可通過(guò)調(diào)控氧化應(yīng)激，降低炎性反應(yīng)，抑制動(dòng)脈粥樣硬化。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是一種多效因子，主要參與血管內(nèi)皮因子的生成與增殖過(guò)程，通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞收縮，保護(hù)心功能，既往研究指出IGF-1水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)，但是否參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中仍需進(jìn)一步討論［4］?；诖耍狙芯繉⒃诩韧芯炕A(chǔ)上，進(jìn)一步探討老年冠心病患者FGF21、IGF-1水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，以期為臨床診治提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2020年1月至2021年12月于濟(jì)南市第二人民醫(yī)院進(jìn)行治療的96例冠心病患者的臨床資料，另選同期于濟(jì)南市第二人民醫(yī)院體檢中心體檢的健康者60例設(shè)為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》［5］；糖尿病、高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病合并血脂異常防治專(zhuān)家共識(shí)》［6］、高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［7］；均行冠狀動(dòng)脈造影檢查；年齡≥60歲；入組前未接受任何心血管疾病治療；臨床資料完整；患者及其家屬對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；合并感染性、免疫系統(tǒng)疾?。徽J(rèn)知功能、精神障礙；合并嚴(yán)重肝腎功能不全；合并心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病等其他心血管疾??；既往心臟手術(shù)史。

本次研究經(jīng)濟(jì)南市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（JNEYE20230615）。

2.方法

2.1.基線(xiàn)資料信息收集 收集所有研究對(duì)象年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血脂、糖尿病、高血壓等基本資料。

2.2.檢測(cè)FGF21、IGF-1方法 采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血3 ml，3 000轉(zhuǎn)/min，離心半徑10 cm，離心15 min分離血清，-70 ℃低溫保存，經(jīng)多功能酶標(biāo)儀（美谷分子儀器有限公司，SpectraMax Mini），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)FGF21、IGF-1，試劑盒來(lái)自武漢吉立德生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2.3.分組方法 采用數(shù)字減影血管造影機(jī)（德國(guó)西門(mén)子，ARTIS-FA）對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查，依據(jù)造影結(jié)果計(jì)算Gensini積分［8］并分組，Gensini積分：依據(jù)狹窄直徑＜25%、25%≤直徑＜50%、50%≤直徑＜75%、75%≤直徑＜90%、90%≤直徑＜99%、≥99%分別計(jì)1、2、4、8、16、32分。依據(jù)不同冠脈分支將以上得分乘以相應(yīng)系數(shù)：其中左主干病變，得分×5；左前降支近段、左回旋支近段×2.5，中段得分×1.5，遠(yuǎn)段和后降支、第一對(duì)角支、右冠近、中、遠(yuǎn)段和后降支均×1，第二對(duì)角支、后側(cè)支×0.5。3～26分為輕度硬化組（46例），27～41分為中度硬化組（28例），＞41分為重度硬化組（22例）。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)計(jì)量資料，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用F檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間行χ2檢驗(yàn)，繪制受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve，ROC）評(píng)價(jià)各指標(biāo)診斷效能，采用多因素logistic回歸分析危險(xiǎn)因素，采用Spearman秩相關(guān)分析血清FGF21、IGF-1水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.不同嚴(yán)重程度的老年冠心病患者血清FGF21、IGF-1水平比較（表1）

表1 不同嚴(yán)重程度的老年冠心病患者血清FGF21、IGF-1水平比較（）

表1 不同嚴(yán)重程度的老年冠心病患者血清FGF21、IGF-1水平比較（）

注：FGF21為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21，IGF-1為胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；與輕度硬化組比較，aP＜0.05，與中度硬化組比較，bP＜0.05

IGF-1（μg/L）80.12±9.47 73.91±8.26a 58.67±6.54ab 47.063＜0.001組別輕度硬化組中度硬化組重度硬化組F值P值例數(shù)46 28 22 FGF21（ng/L）559.75±89.36 773.47±108.88a 862.58±120.24ab 77.128＜0.001

重度硬化組FGF21水平高于中度硬化組，中度硬化組FGF21水平高于輕度硬化組，重度硬化組IGF-1水平低于中度硬化組，中度硬化組IGF-1水平低于輕度硬化組（均P＜0.05）。

2.老年冠心病發(fā)病影響因素的單因素分析（表2）

表2 老年冠心病發(fā)病影響因素的單因素分析

兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史以及并發(fā)癥比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；冠心病患者的血清FGF21水平高于對(duì)照組，IGF-1水平低于對(duì)照組（均P＜0.05）。

3.血清FGF21、IGF-I水平評(píng)估冠心病發(fā)病的ROC分析

經(jīng)ROC分析證實(shí)血清FGF21、IGF-1水平均可用于冠心病的臨床評(píng)估中，曲線(xiàn)下面積分別為0.794、0.813，均P＜0.05，見(jiàn)表3。各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估冠心病的ROC見(jiàn)圖1。

圖1 各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估老年冠心病發(fā)病的受試者工作特征曲線(xiàn)（156例）

表3 血清FGF21、IGF-1水平評(píng)估老年冠心病發(fā)病的受試者工作特征曲線(xiàn)分析（156例）

4.冠心病發(fā)病影響因素的多因素logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入logistic回歸分析模型，行量化賦值，見(jiàn)表4。多因素logistic回歸分析顯示，F(xiàn)GF21≥590.68 ng/L、IGF-I≤82.67μg/L是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表4 量化賦值表

表5 老年冠心病發(fā)病危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析（156例）

5.血清FGF21、IGF-1水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，血清FGF21水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)（r=0.753，P＜0.05），IGF-1與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)（r=-0.712，P＜0.05）。

討論

隨著社會(huì)高速發(fā)展，不良的生活習(xí)慣與飲食習(xí)慣已在一定程度上影響人類(lèi)健康，冠心病作為心血管常見(jiàn)疾病之一，近年患病率持續(xù)上升，且呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展［9-10］。糖脂代謝異常在冠心病的發(fā)生與發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，長(zhǎng)期血脂升高異常，導(dǎo)致血液黏稠度增加，動(dòng)脈血管內(nèi)皮受損后，激發(fā)脂質(zhì)沉淀累積在血管內(nèi)皮，誘發(fā)炎性風(fēng)暴，加速脂質(zhì)積累，形成粥樣斑塊，使血管管徑狹窄，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，引起心臟供血、供氧不足，若斑塊破裂、斑塊脫落后將引發(fā)急性心肌梗死等危險(xiǎn)事件，因此，越來(lái)越多學(xué)者將研究重點(diǎn)放在脂質(zhì)代謝分子上［11-12］。

最初，關(guān)于FGF21的研究是將其作為治療2型糖尿病的靶點(diǎn)，但隨著對(duì)FGF21的深入研究，發(fā)現(xiàn)FGF21亦是心血管的內(nèi)源性保護(hù)因子，可通過(guò)抑制動(dòng)脈平滑肌凋亡，避免血管鈣化，降低冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但大量研究顯示，與健康人群相比，冠心病患者體內(nèi)FGF21濃度呈明顯高表達(dá)［13-14］，與本研究結(jié)果一致。分析是因隨著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，機(jī)體將產(chǎn)生一系列代謝性異常，徐紅新等［15］研究發(fā)現(xiàn)FGF21在參與機(jī)體眾多代謝過(guò)程中，通過(guò)代償性增高抑制應(yīng)激反應(yīng)，但內(nèi)源性FGF21對(duì)病情無(wú)明顯改善作用，故臨床治療時(shí)仍需通過(guò)補(bǔ)充外源性FGF21改善機(jī)體代謝，降低血管炎癥及應(yīng)激反應(yīng)［16］。IGF-1主要經(jīng)由肝臟產(chǎn)生，表達(dá)于巨噬、內(nèi)皮以及平滑肌細(xì)胞中，當(dāng)與其受體相結(jié)合可改善機(jī)體代謝，促進(jìn)靶器官吸收并利用葡萄糖抑制脂質(zhì)聚集，調(diào)節(jié)糖脂水平，延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成進(jìn)程；另IGF-1通過(guò)介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，降低心血管炎癥，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，保護(hù)心肌功能［17-18］。本研究結(jié)果顯示，重度硬化組FGF21高于中度硬化組，中度硬化組FGF21高于輕度硬化組，重度硬化組IGF-1低于中度硬化組，中度硬化組IGF-1低于輕度硬化組，冠心病患者的血清FGF21水平顯著高于對(duì)照組，IGF-1低于對(duì)照組，另相關(guān)性分析顯示，血清FGF21水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)，IGF-1與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，提示血清FGF21、IGF-1水平與冠心病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，與張錦等［19］研究結(jié)果相互印證。另筆者行ROC及l(fā)ogistic回歸分析證實(shí)，F(xiàn)GF21≥590.68 ng/L、IGF-1≤82.67 μg/L是冠心病的危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合以上指標(biāo)對(duì)高?；颊咧攸c(diǎn)篩查，以便及時(shí)采取相應(yīng)措施，改善患者預(yù)后。

綜上所述，血清FGF21升高、IGF-1降低均與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度相關(guān)，臨床可將FGF21≥590.68 ng/L、IGF-1≤82.67 μg/L作為臨床診斷老年冠心病的生物學(xué)指標(biāo)，為臨床病情評(píng)估和治療提供參考。但本研究?jī)H納入單中心樣本，結(jié)果存在一定局限性，以期后續(xù)增加多中心樣本，進(jìn)一步完善本次研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明劉寧：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫(xiě)，統(tǒng)計(jì)分析；鞠瀚：采集數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析；高成志：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)