耿思思，劉會(huì)領(lǐng)，梅玫，蘇芳，陳靜，張雪蘭，任婷婷，羅雁

1 天津市海河醫(yī)院消化內(nèi)分泌科，天津 300350；2 天津市呼吸疾病研究所；3 天津市海河醫(yī)院呼吸內(nèi)科

糖尿病是我國(guó)常見(jiàn)的慢性疾病之一，感染是糖尿病患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，尤其是肺部感染。隨新型冠狀病毒奧密克戎（Omicron）變異株的出現(xiàn)，糖尿病患者合并新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的例數(shù)逐漸升高。2020 年首次報(bào)告COVID-19 相關(guān)肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis， CA?PA）病例［1］，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究［2］認(rèn)為重癥COVID-19患者應(yīng)高度警惕繼發(fā)侵襲性真菌感染，其中肺曲霉病感染最為常見(jiàn)。目前對(duì)于糖尿病人群中感染CAPA的研究相對(duì)較少，尤其黃曲霉菌感染更少見(jiàn)?，F(xiàn)對(duì)我院2022年12月—2023年1月收治的3例并發(fā)于糖尿病COVID-19 肺曲霉病患者的診斷及治療過(guò)程作回顧性分析，探討其診斷及治療方法，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料分析

病例1，男，77 歲，主因“間斷發(fā)熱10 余天”于2022 年12 月26 日入院。有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咳白痰等癥狀，既往有糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、PCI 術(shù)后，腎功能不全病史。入院第1 天血常規(guī)檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）2.82×109/L、淋巴細(xì)胞數(shù)0.48×109/L、葡萄糖（GLU）11.18 mmol/L，動(dòng)脈氧合指數(shù)295 mmHg。胸部CT檢查可見(jiàn)雙肺多發(fā)磨玻璃密度影，咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）［3］臨床重型的分型標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為重型COVID-19?；颊呷朐汉笥璞菍?dǎo)管吸氧、厄他培南抗感染、甲強(qiáng)龍抗炎、恩格列凈（10 mg，1 次/天）降糖、抗凝、化痰及降脂等對(duì)癥治療。入院時(shí)空腹血糖12.3～13.3 mmol/L，予來(lái)得時(shí)降血糖治療。入院第6 天時(shí)復(fù)查胸部CT 結(jié)果提示雙肺病灶較前增多、增大，動(dòng)脈氧合指數(shù)161.05 mmHg，予經(jīng)鼻高流量濕化氧療，俯臥位通氣，采用美羅培南、人免疫球蛋白、人血白蛋白治療后患者體溫正常，咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)。入院第15 天時(shí)患者發(fā)熱，體溫最高38.6 ℃，且咳嗽，咳黃膿痰，痰粘不易咳出，血炎癥指標(biāo)升高明顯，進(jìn)一步復(fù)查胸部CT可見(jiàn)雙肺病灶較前密度增高呈實(shí)變影，部分呈團(tuán)狀、中央空洞形成，多次痰培養(yǎng)結(jié)果為黃曲霉、煙曲霉陽(yáng)性；血清曲霉菌半乳甘露聚糖（GM）試驗(yàn)陰性，擬診為CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小時(shí)/次，首次劑量加倍）抗真菌治療后患者體溫逐漸正常，停用口服降糖藥后患者空腹血糖5.8～7.2 mmol/L、餐后2 小時(shí)血糖5.8～9.3 mmol/L，患者好轉(zhuǎn)出院。出院后患者繼續(xù)口服伏立康唑（200 mg，12 小時(shí)/次）及降糖治療，出院第18 天復(fù)查胸部CT 檢查可見(jiàn)雙肺部分病灶范圍及空洞影縮小。

病例2，男，74 歲，主因“間斷發(fā)熱1 周”于2022年12月27日入院，有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咳白痰、胸悶憋氣等癥狀，既往有糖尿病、冠心病、PCI 術(shù)后、心力衰竭、肝腎功能不全病史。入院第1 天血常規(guī)檢查WBC 11.13×109/L、GLU 10.63 mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1c）9.2%，動(dòng)脈氧合指數(shù)252.16 mmHg，胸部CT 檢查可見(jiàn)雙肺多發(fā)磨玻璃影，咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，診斷為重型COVID-19。入院后予鼻導(dǎo)管吸氧、奈瑪特韋/利托那韋片抗病毒、甲強(qiáng)龍抗炎、莫西沙星抗感染、擴(kuò)冠及對(duì)癥支持治療。入院后監(jiān)測(cè)空腹血糖13.6～14.4 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖14.6～21.0 mmol/L，予三餐前普通胰島素10 U皮下注射，睡前來(lái)得時(shí)8 U 皮下注射降糖治療。入院第3 天時(shí)患者出現(xiàn)咳嗽、胸悶憋氣，復(fù)查胸部CT雙肺磨玻璃病變較前加重，動(dòng)脈氧合指數(shù)下降至152.47 mmHg，予經(jīng)鼻高流量濕化氧療、俯臥位通氣、人免疫球蛋白、低分子肝素抗凝、托珠單抗注射液治療后體溫正常，咳嗽、胸悶憋氣好轉(zhuǎn)，患者空腹血糖5.8～7.3 mmol/L、餐后2 小時(shí)血糖8.2～14.3 mmol/L。入院第18 天時(shí)患者再次發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃，伴咳嗽、胸悶憋氣加重，復(fù)查胸部CT檢查可見(jiàn)患者雙肺多發(fā)斑片、條索影，左肺下葉空洞形成，痰培養(yǎng)結(jié)果為黃曲霉陽(yáng)性；血清GM 試驗(yàn)結(jié)果為1.63 μg/L，臨床診斷為CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小時(shí)/次，首次劑量加倍）抗真菌感染治療，患者體溫正常，咳嗽、胸悶憋氣癥狀好轉(zhuǎn)，入院第24 天復(fù)查胸部CT 檢查可見(jiàn)肺磨玻璃影范圍縮小、空洞影稍縮小。入院第25 天開(kāi)始患者間斷出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6 ℃，動(dòng)脈氧合指數(shù)90 mmHg，并于入院第27天突發(fā)呼吸衰竭搶救無(wú)效死亡。

病例3，男，77 歲，主因“間斷發(fā)熱15 天”于2023年1 月8 日入院治療，有發(fā)熱、咳嗽咳痰、咯血等癥狀，既往有糖尿病、高血壓病病史。入院第1天血常規(guī)檢查WBC 5.44×109/L、淋巴細(xì)胞數(shù)0.83×109/L，動(dòng)脈氧合指數(shù)225.9 mmHg，咽拭子新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性，診斷為重型COVID-19。入院后予面罩吸氧、奈瑪特韋片/利托那韋片抗病毒、甲強(qiáng)龍抗炎、哌拉西林他唑巴坦抗感染、拜唐蘋(píng)（50 mg tid）降糖、胸腺法新增強(qiáng)免疫、抗凝、化痰及對(duì)癥支持治療。入院時(shí)患者空腹血糖14.7～15.3 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖15.4～20.6 mmol/L，加三餐前普通胰島素10 U皮下注射，睡前來(lái)得時(shí)8 U 皮下注射降糖治療，患者血糖控制不佳，后調(diào)整三餐前諾和銳胰島素14 U 皮下注射，睡前來(lái)得時(shí)12 U 皮下注射。結(jié)核抗體陰性，痰抗酸染色未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，痰結(jié)核DNA<400 copies/mL。入院第6 天時(shí)患者無(wú)發(fā)熱，咳嗽、咯血較前加重，復(fù)查胸部CT 檢查可見(jiàn)右肺上葉空洞性病變，疑似曲霉菌感染所致，血清GM 試驗(yàn)0.94 μg/L，痰真菌培養(yǎng)結(jié)果曲霉菌陰性，考慮臨床診斷CAPA，予伏立康唑（200 mg，12 小時(shí)/次，首次劑量加倍）抗真菌感染治療，好轉(zhuǎn)出院?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服伏立康唑（200 mg，12 小時(shí)/次）抗真菌感染及降糖治療，出院第21 天復(fù)查胸部CT 結(jié)果可見(jiàn)示雙肺下葉病灶較前密度減低，空洞影略縮小。

2 討論

糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，大多數(shù)糖尿病患者存在細(xì)胞免疫功能缺陷及淋巴細(xì)胞減少，是發(fā)生新型冠狀病毒肺炎的高危人群。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提出糖尿病患者新冠肺炎的發(fā)生率明顯增高，是促進(jìn)COVID-19 惡化的一個(gè)重要因子［4］。而新冠肺炎患者中SARS-CoV-2 可通過(guò)直接與胰腺組織β 細(xì)胞中ACE2 受體結(jié)合造成胰島素分泌功能失調(diào)，并產(chǎn)生應(yīng)激狀態(tài)而加重糖尿病［5］。最新研究［6］發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 還會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體GP73 的產(chǎn)生和分泌，導(dǎo)致過(guò)度的糖異生使血糖升高。由此可見(jiàn)二者互為風(fēng)險(xiǎn)因素，共同作用下易引發(fā)重型新冠肺炎，也易誘發(fā)肺曲霉感染。李連紅等［7］薈萃分析提示COVID-19重癥患者發(fā)生CAPA 的機(jī)率為16.4%。目前，糖尿病患者CAPA 發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但可能與以下因素有關(guān)：①高糖狀態(tài)、酮體、糖皮質(zhì)激素等會(huì)上調(diào)GRP78 的表達(dá)，該蛋白可作為輔助因子及與真菌表面的孢子包被的CotH3 侵襲蛋白結(jié)合，幫助真菌侵入細(xì)胞［8］。高血糖狀態(tài)利于真菌的生長(zhǎng)，通氣/血流比例失調(diào)造成局部組織缺氧，利于真菌的繁殖［9］。②SARS-CoV-2 通過(guò)TMPRSS2 與ACE2 受體結(jié)合來(lái)感染肺泡上皮細(xì)胞。該病毒通過(guò)阻斷IFN 刺激基因和抑制I 型IFN 應(yīng)答，進(jìn)而造成免疫反應(yīng)失調(diào)，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴和ARDS 的過(guò)度炎癥狀態(tài)，最終有利于感染真菌［8］。同時(shí)病毒還可以誘導(dǎo)細(xì)胞裂解利于真菌侵入。③IL-6在曲霉的保護(hù)性免疫中發(fā)揮重要作用，托珠單抗等細(xì)胞因子抑制劑可能通過(guò)阻礙適應(yīng)性免疫應(yīng)答導(dǎo)致曲霉菌感染［10］。在本研究中及復(fù)習(xí)的文獻(xiàn)報(bào)道中，治療中大多數(shù)均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、奈瑪特韋/利托那韋片等抗病毒治療、托珠單抗等免疫抑制劑，同時(shí)多種因素造成血糖控制不良，以上有可能是誘導(dǎo)糖尿病患者發(fā)生CAPA的高危因素。

關(guān)于糖尿病合并CAPA 的病例，在PubMed 中檢索出10 篇病例報(bào)道［11-21］，共計(jì)報(bào)道12 例患者。且本研究中3例糖尿病患者均發(fā)生CAPA，提示糖尿病等重點(diǎn)人群更易并發(fā)CAPA，需提高警惕?？偨Y(jié)其病例特點(diǎn)如下：①12 例患者中男10 例、女2 例；年齡53～81 歲。②入院后發(fā)生CAPA 的天數(shù)3～38 天，平均（18.64 ± 12.41）d。③輔助檢查：血清GM 試驗(yàn)陽(yáng)性9 例、陰性3 例。曲霉菌培養(yǎng)結(jié)果為煙曲霉9例、黑曲霉1例、黃曲霉2例。胸部CT或X線檢查結(jié)果為：肺部空洞4 例，空氣新月征、反向暈征各1 例。④抗曲霉菌治療：伏立康唑9 例，兩性霉素B 3 例。COVID-19 治療：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素10 例，抗病毒藥物9 例，細(xì)胞因子抑制劑5 例。⑤呼吸支持：有創(chuàng)機(jī)械通氣6 例，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxy?genation， ECMO）2 例，氧療1 例。⑥預(yù)后：死亡8 例（其中包括1 例黑曲霉），好轉(zhuǎn)4 例（其中包括2 例黃曲霉）。12例糖尿病合并CAPA 患者中，大部分患者均為ICU 重癥患者，真菌培養(yǎng)中煙曲霉感染最常見(jiàn)，其次是黑曲霉，黃曲霉。而本研究中3 例糖尿病患者有2例感染黃曲霉，且均入住普通病房，這是與以往研究不同的，考慮可能與未行有創(chuàng)輔助通氣、EC?MO 等有創(chuàng)操作有關(guān)；文獻(xiàn)中未報(bào)道血糖控制情況，但本研究中糖尿病患者均積極控制血糖，且血糖控制平穩(wěn)，可能也與血糖情況有關(guān)。有研究［22-23］發(fā)現(xiàn)，新型冠狀肺炎患者在ICU 住院后發(fā)生CAPA 較晚，平均為8 天，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道的12 例糖尿病患者中發(fā)生CAPA 的平均時(shí)間為18.63 天，且本研究中，3 例糖尿病患者發(fā)生CAPA 的時(shí)間分別為入院第15 天、入院第18 天及入院第6 天，發(fā)生CAPA 的時(shí)間均比較晚，考慮可能與研究人群不一樣、病例數(shù)較少出現(xiàn)偏差有關(guān)。另與CAPA 的臨床表現(xiàn)不典型、早期影像學(xué)檢查無(wú)特異性，痰、肺泡分泌物等真菌涂片鏡檢和血清GM 試驗(yàn)等檢測(cè)手段敏感性差、真菌培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)等有關(guān)。上述文獻(xiàn)報(bào)道及本研究中都是在出現(xiàn)GM 試驗(yàn)陽(yáng)性或胸部影像學(xué)出現(xiàn)空洞、空氣新月征、反向暈征等特征性表現(xiàn)或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性等情況下才考慮真菌感染，可能此時(shí)已延誤抗真菌治療時(shí)機(jī)。一項(xiàng)多中心研究［22］提出，CAPA 是COVID-19 死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述文獻(xiàn)報(bào)道的12 例糖尿病合并CAPA 患者中有8例死亡（約占66.7%），而本研究中病例2 因肺部病變急劇惡化死亡，由此推測(cè)糖尿病患者中CAPA 也有較高的病死率，故應(yīng)積極控制血糖，及時(shí)發(fā)現(xiàn)真菌感染，以提高患者治愈率及生存率。

國(guó)外一研究［24］表明，CAPA 患者的抗真菌治療時(shí)機(jī)越早，病死率越低。為此2020 年底歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)會(huì)/國(guó)際人類(lèi)和動(dòng)物真菌病協(xié)會(huì)（ECMM/ISHAM）聯(lián)合提出了臨床上相對(duì)容易實(shí)施的CAPA診療共識(shí)［2］，結(jié)合專(zhuān)家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)考慮本研究中的病例1 為擬診CAPA，病例2 和病例3 為臨床診斷CAPA。共識(shí)指出不論是確診、臨床診斷或是疑診CAPA 患者均需應(yīng)盡早、及時(shí)應(yīng)用抗真菌藥物。CAPA 一線用藥推薦為伏立康唑或艾沙康唑，若對(duì)唑類(lèi)耐藥可選用兩性霉素B脂質(zhì)體。在本研究中，3例患者均應(yīng)用伏立康唑，根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率調(diào)整起用劑量，應(yīng)用過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)肝功能及血藥濃度等，均有一定的治療效果，尤其是病例1效果顯著；病例2 也曾有效，但因病情急劇惡化最終死亡。同時(shí)還需積極治療控制血糖等基礎(chǔ)病，本研究中3 例患者因病情危重，炎癥加重致應(yīng)激性血糖升高，糖皮質(zhì)激素等升糖藥物，造成血糖波動(dòng)大，增加了血糖控制難度，故用三餐前注射短效胰島素及睡前注射中長(zhǎng)效胰島素可更方便更平穩(wěn)的控制血糖，同時(shí)進(jìn)行糖尿病教育，適當(dāng)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，密切監(jiān)測(cè)血糖，以防出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥。另外，還需應(yīng)用胸腺法新、人免疫球蛋白等調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，有利于病菌的清除及病情恢復(fù)。

綜上所述，糖尿病患者發(fā)生CAPA 的機(jī)率很大，死亡率較高，且以重型COVID-19 為主，但因患者病情危重等原因，獲取氣道組織學(xué)或是微生物學(xué)證據(jù)相對(duì)困難，所以應(yīng)對(duì)患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病原學(xué)檢查進(jìn)行綜合考慮，應(yīng)做到早期診斷，及時(shí)進(jìn)行抗真菌感染治療，合理調(diào)整血糖等，以防延誤病情。對(duì)糖尿病、高齡等高危人群應(yīng)定期監(jiān)測(cè)GM 試驗(yàn)、痰培養(yǎng)、痰涂片、胸部CT等以及時(shí)發(fā)現(xiàn)真菌感染；另外我們還應(yīng)積極研發(fā)更多快速且精準(zhǔn)的診斷診斷感染的技術(shù)以提高診斷率。同時(shí)，我們還需要預(yù)防CAPA的發(fā)生，比如控制糖尿病患者的血糖，避免糖皮質(zhì)激素的過(guò)度使用，合理規(guī)范的應(yīng)用抗生素藥物，積極治療基礎(chǔ)疾病等。