陳怡卉 龔燕鋒

血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)是血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞絕對值的比值,是反映炎癥和血栓形成水平的血液學(xué)指標(biāo),最初是作為一種全身炎癥生物標(biāo)志物來預(yù)測腫瘤疾病的預(yù)后。心血管疾病是一種可預(yù)防的疾病,也是造成全人類健康損害的主要原因之一。已有研究表明炎癥與心血管疾病的病理生理機制有關(guān),PLR被證明與急性冠脈綜合征(ACS)、心力衰竭(HF)、冠狀動脈擴張癥(CAE)及心房顫動(AF)等心血管疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后等相關(guān)。本文就PLR與心血管系統(tǒng)疾病的相關(guān)臨床研究作一綜述。

1 心血管疾病概述

心血管疾病是非傳染性疾病的主要原因,并且是全球最大的單一死因[1]。每年約有1800萬人死于心血管疾病,占所有非傳染性疾病死亡人數(shù)的一半[2]。為減輕心血管疾病造成的負(fù)擔(dān)和損害,我們正積極探索各種指標(biāo)與心血管疾病風(fēng)險之間的相關(guān)性,以幫助識別需要早期干預(yù)的高危人群。缺血性心臟病和卒中是導(dǎo)致心血管疾病負(fù)擔(dān)的兩種主要疾病[3],其主要原因是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是一種全身性慢性炎癥性血管疾病,血栓形成、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷可能是潛在的致病機制[4]。研究表明,在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中,免疫和炎癥反應(yīng)之間存在著深刻的聯(lián)系[5]。構(gòu)成免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞,包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著不同的作用,中性粒細(xì)胞可以通過激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)單核細(xì)胞募集和細(xì)胞毒性來加速動脈粥樣硬化的各個階段,而淋巴細(xì)胞則調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),因此具有抗動脈粥樣硬化的作用[6]。另外,血小板黏附在血管壁上以增強白細(xì)胞聚集并在白細(xì)胞侵入動脈粥樣硬化斑塊之前啟動動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

2 PLR在ACS中的作用

ACS包括一組由急性缺血和(或)心肌壞死引起的不同臨床病癥,可能表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、心電圖(electrocardiogram,ECG)上無或伴有ST段抬高的急性心肌梗死,或突然心源性死亡。ACS是由動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕引起的危及生命的表現(xiàn),通常由急性血栓形成加速,伴或不伴有血管收縮,導(dǎo)致血流突然和嚴(yán)重的減少。在動脈粥樣硬化斑塊破裂的復(fù)雜過程中,炎癥已被證明是一個關(guān)鍵的病理生理因素。白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、功能失調(diào)的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞等在此過程中起主要作用[7]。

Kazem等[8]納入了681例美國維也納綜合醫(yī)院住院的ACS病人,發(fā)現(xiàn)PLR與心血管病死亡率之間存在強烈且獨立的關(guān)聯(lián)。另有Cox回歸分析表明,高水平的PLR是5年死亡率的獨立預(yù)測因子[9]。一項納入10項研究共涉及8932例ACS病人的薈萃分析表明,PLR水平較高的病人院內(nèi)不良結(jié)局和長期不良結(jié)局的風(fēng)險顯著增加[10]。較高的PLR與ACS較差的預(yù)后之間關(guān)聯(lián)的潛在機制可能是多方面的。一方面,較高的血小板計數(shù)既是炎癥反應(yīng)的結(jié)果,也是炎癥反應(yīng)的誘發(fā)因素,巨核細(xì)胞可以被幾種炎癥介質(zhì)刺激并呈現(xiàn)加速增殖,進(jìn)而使血小板生成增加[11]。另一方面,血小板可釋放血栓素等介質(zhì),促進(jìn)單核細(xì)胞的黏附和遷移,導(dǎo)致炎癥加重和斑塊穩(wěn)定性減弱,從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展。此外,血小板在穩(wěn)態(tài)和血栓形成過程中的促凝作用也可促進(jìn)動脈血栓的進(jìn)展[12-13]。相反,缺血和再灌注心肌中升高的淋巴細(xì)胞可以調(diào)節(jié)單核細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化并誘導(dǎo)組織基質(zhì)金屬蛋白酶-1產(chǎn)生抑制劑,從而增加ACS病人的斑塊穩(wěn)定性[14]。

3 PLR在HF中的作用

HF被定義為一種復(fù)雜的臨床綜合征,它可能由任何結(jié)構(gòu)性或功能性心臟疾病導(dǎo)致,最終會損害心室充盈或射血的能力?；疾÷孰S著年齡的增長而增加,對HF病人管理采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄐ枰私獯龠M(jìn)其發(fā)展的機制和促發(fā)因素[15]。炎癥對心臟功能有不良影響,可導(dǎo)致HF進(jìn)一步發(fā)展。過去從體外和體內(nèi)研究中收集的證據(jù)均表明,多種免疫系統(tǒng)機制導(dǎo)致HF病人出現(xiàn)收縮功能障礙和進(jìn)行性結(jié)構(gòu)變化[16-17]。

幾項研究表明,PLR在HF病人中明顯升高[18-19]。PLR和HF之間關(guān)聯(lián)的機制尚不清楚,一種可能的機制是炎癥反應(yīng)增加。炎癥反應(yīng)在HF的發(fā)病機制和進(jìn)展中起著核心作用,其可通過不同的途徑促進(jìn)心肌纖維化和重塑[20]。血小板富含促炎因子并能夠釋放高活性微粒,血小板計數(shù)的波動反映了非特異性炎癥性血小板生成,反應(yīng)性細(xì)胞從骨髓大量釋放到血流中,它們遷移到炎癥部位并在炎癥部位過度消耗,通過與抗血小板抗體結(jié)合而被破壞。炎癥狀態(tài)使白細(xì)胞活化,從而分泌多種細(xì)胞因子,包括白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和C反應(yīng)蛋白等,這些細(xì)胞因子對心肌細(xì)胞有腐蝕作用,而血小板與白細(xì)胞相互作用可促進(jìn)炎癥因子的釋放,導(dǎo)致左心室泵功能下降,繼而發(fā)生HF[21-22]。另一方面,淋巴細(xì)胞通過表達(dá)金屬蛋白酶-1的組織抑制劑充當(dāng)保護(hù)因子,由于下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活,HF誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇分泌可能導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計數(shù)減少,最終導(dǎo)致HF病人的存活率下降[23]。這兩個參數(shù)的組合即血小板計數(shù)升高和淋巴細(xì)胞計數(shù)降低,促使PLR升高,從而可以預(yù)測HF病人的主要不良后果。

4 PLR在CAE中的作用

CAE一詞于1966年提出,定義為冠狀動脈擴張超過相鄰節(jié)段正常直徑或最大冠狀動脈直徑至少1.5倍;動脈粥樣硬化是其主要原因,超過50%的病例與傳統(tǒng)的心血管危險因素相關(guān),其中30%由先天性異常引起,其余20%可能與自身免疫、結(jié)締組織疾病、傳染和創(chuàng)傷后因素等有關(guān)[24]。盡管冠狀動脈擴張潛在的機制尚不完全清楚,但其被認(rèn)為是響應(yīng)動脈粥樣硬化的血管重塑的原始形式,炎癥在CAE的發(fā)展中起主要作用。

已有幾項研究證實了CAE與炎癥之間的關(guān)聯(lián)。Kundi等[25]對330例行冠狀動脈血管造影術(shù)病人進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CAE病人的PLR顯著高于冠狀動脈造影正常和阻塞性冠狀動脈疾病病人,PLR水平與CAE的嚴(yán)重程度相關(guān),且該研究首次表明PLR與CAE明顯相關(guān)。最近,墨西哥學(xué)者開展了一項回顧性的橫斷面研究,研究結(jié)果表明CAE病人的PLR明顯高于沒有CAE的病人[26]。另外,土耳其學(xué)者Ozdemir等[27]在7923例冠狀動脈造影病人中發(fā)現(xiàn)了206例有CAE的病人,PLR與擴張的嚴(yán)重程度一致,PLR和冠脈血管擴張直徑增加之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。雖然CAE和動脈粥樣硬化之間的明確聯(lián)系尚未得到證實,但冠脈擴張可被視為冠狀動脈疾病的一種變體。血管壁中膜(包括平滑肌)具有細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、彈性蛋白和膠原蛋白,位于中膜中的分子可以保護(hù)血管壁免受壓力并保持血管壁的完整性,而中膜破壞是冠脈擴張的原因,炎癥細(xì)胞對該層的浸潤是在擴張節(jié)段中可見的另一個發(fā)現(xiàn)[28-29]。CAE病人具有較高水平的黏附分子,例如細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和E-選擇素,且CAE病人的白細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)顯著升高[30]。PLR提供了有關(guān)炎癥途徑的信息,由于炎癥和內(nèi)皮損傷在疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用,PLR可以優(yōu)于單獨的血小板或淋巴細(xì)胞計數(shù)來預(yù)測冠狀動脈擴張。

5 PLR在AF中的作用

AF是一種主要的心律失常,定義為心房的快速且雜亂無章的電激發(fā),會影響心臟功能,是一種進(jìn)行性疾病,其患病率隨著年齡的增長而增加,可導(dǎo)致心功能不全和心源性卒中[31]。早期流行病學(xué)研究表明,全球確診為AF的病人人數(shù)已達(dá)到3300萬,并且還在繼續(xù)增加[32]。迄今為止,AF的發(fā)生機制尚未得到很好的闡明,但炎癥反應(yīng)在AF的形成和維持中起重要作用,這一觀點已被眾多專家所接受,抗炎治療后心血管事件發(fā)生率的降低也已被眾多學(xué)者所接受。過高的PLR水平可能是AF病人預(yù)后不良的預(yù)測因素。

Gungor等[33]回顧性研究發(fā)現(xiàn),PLR是冠狀動脈旁路移植手術(shù)后發(fā)生AF的獨立預(yù)測因子。另外,Dereli等[34]進(jìn)行了一項前瞻性隊列研究,對287例電除顫并恢復(fù)竇性心律后的非瓣膜性持續(xù)性AF病人進(jìn)行隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLR是隨訪期間與AF復(fù)發(fā)相關(guān)的危險因素。PLR與纖維蛋白原相關(guān),這可能會影響血液黏度和組織供氧[35];此外,較高的血小板體積可能會改變血液黏度并加劇炎癥,與沒有AF的人相比,AF病人有更高水平的心房組織炎癥浸潤、纖維化和肌細(xì)胞壞死[36]。良好的側(cè)支循環(huán)可能通過減少心房和心肌缺血、氧化損傷、炎癥、纖維化、脂質(zhì)積累和擴張對CABG手術(shù)后發(fā)生的AF產(chǎn)生影響。因此,PLR升高(顯示血小板體積增加和淋巴細(xì)胞計數(shù)降低)可能通過改變血液黏度和增加炎癥而導(dǎo)致心房和心肌組織缺血,從而增加AF的風(fēng)險。

6 PLR在其他心血管疾病中的作用

除了上述幾種常見心血管疾病外,PLR還與高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、心臟綜合征X(CSX)等有關(guān)。

血小板活化增加在動脈粥樣硬化病變的啟動和進(jìn)展中起著重要作用,并且與斑塊血栓形成的風(fēng)險增加有關(guān)。PLR作為一種雙重標(biāo)志物,它既能反映炎癥狀態(tài),又能反映動脈粥樣硬化的程度。在某種程度上,高血壓可被視為一種動脈粥樣硬化性心血管疾病。一些研究表明,PLR在具有非傾斜晝夜節(jié)律特征的高血壓受試者中升高[37-38]。

阻塞性睡眠呼吸暫?？蓪?dǎo)致缺氧和高碳酸血癥,從而對心肌供氧產(chǎn)生不利影響,這些變化最終導(dǎo)致代謝、免疫和炎癥系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生改變。由于全身炎癥和由此產(chǎn)生的血管損傷是OSAS的重要潛在機制,探索OSAS中新的炎癥標(biāo)志物可能會提供更多信息,以預(yù)測相關(guān)疾病的風(fēng)險。PLR作為一種新型炎癥標(biāo)志物,其與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)顯著相關(guān),且隨著OSAS嚴(yán)重程度的增加,PLR逐漸增加[39]。

CSX也稱為微血管性心絞痛,其特征是沒有典型的運動誘發(fā)的心絞痛,運動負(fù)荷試驗期間的ST段改變,心肌灌注成像記錄的客觀缺血,或心外膜冠狀動脈狹窄或血管痙攣。目前,已提出CSX的各種病理生理機制,包括內(nèi)皮功能障礙、自主神經(jīng)狀態(tài)改變和血管炎癥,但確切機制仍不清楚。升高的PLR可與CSX病理生理學(xué)中的持續(xù)性炎癥和無癥狀動脈粥樣硬化相關(guān)[40]。CSX的發(fā)生可能導(dǎo)致機體異常的炎癥反應(yīng),進(jìn)一步促使PLR失衡。

7 小結(jié)與展望

心血管疾病是一組影響心臟和血管的疾病,它們大多與動脈粥樣硬化的潛在病理相關(guān)。與癌癥和傳染病相比,心血管疾病仍然是全球最常見的死亡原因。早期對心血管病病人進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估和分層以及預(yù)后評估至關(guān)重要。目前,大多數(shù)心血管疾病的診斷主要依賴于臨床判斷、影像學(xué)和生化參數(shù),但可用于不同臨床實踐的生物標(biāo)志物是有限的。生物標(biāo)志物被定義為客觀測量和評估的特征,可以作為正常生物過程、致病過程或?qū)χ委煾深A(yù)的藥理學(xué)反應(yīng)的指標(biāo)。理想的診斷生物標(biāo)志物是高度特異性的、敏感的、快速可用的、廉價的和無創(chuàng)的,其可以幫助早期識別、預(yù)防、干預(yù)和治療,以預(yù)防不良心血管事件。PLR是一種新型炎癥標(biāo)志物,其與心血管系統(tǒng)的疾病密切相關(guān)。然而,關(guān)于PLR與心血管疾病之間的因果關(guān)系及具體作用機制尚不明確,未來需要大量前瞻性研究來探索。