武凌宇，白瀟涵，余 靜，史紅媛，徐 青

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京 210029

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是一種具有惡性潛能的囊性腫瘤，起源于主胰管或分支胰管的上皮細(xì)胞［1］。依據(jù)福岡指南，惡性IPMN 在符合手術(shù)的前提下均建議手術(shù)切除，而良性IPMN 多采取保守治療［2］。因此，確定存在或有可能發(fā)展為惡性IPMN的高危人群，并進(jìn)行手術(shù)切除意義重大［2］。既往有關(guān)IPMN良惡性鑒別的研究大多基于病灶本身的影像學(xué)特征［3-4］，對背景胰腺實(shí)質(zhì)關(guān)注較少。有研究證實(shí)，胰腺實(shí)質(zhì)的纖維化可能與惡性IPMN有關(guān)［5］。

細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)（extracellular volume fraction，ECV）代表血管外-細(xì)胞外和血管內(nèi)空間之和，可用于定量纖維化［6］。既往研究提示雙能CT（dual-energy CT，DECT）及其衍生的碘密度圖可準(zhǔn)確定量ECV，并用于評估心肌、肝臟以及胰腺纖維化［7-9］。然而，目前鮮有通過病灶周圍胰腺實(shí)質(zhì)DECT-ECV鑒別良惡性IPMN 的研究。因此，本研究旨在探討病灶周圍胰腺實(shí)質(zhì)的DECT-ECV值能否鑒別良惡性IPMN。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性收集2018 年6 月—2021 年12 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后IPMN 病理分級明確；②術(shù)前1 個(gè)月內(nèi)行DECT 三期增強(qiáng)（胰腺期、門靜脈期及平衡期）掃描；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像或臨床病理資料不完整；②運(yùn)動(dòng)偽影較重。病理分級為低度不典型增生及中度不典型增生的病例歸為良性組，高度不典型增生和浸潤性癌的病例歸為惡性組。收集以下臨床資料：年齡、性別、有無急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）病史、術(shù)前1周內(nèi)的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA125以及CT檢查前48 h內(nèi)紅細(xì)胞比容（haematocrit，HCT）。本研究為回顧性研究，經(jīng)過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 DECT圖像采集

檢查前患者禁食6～8 h，掃描前5～10 min 飲用800～1 000 mL的溫開水，同時(shí)進(jìn)行屏氣訓(xùn)練。

入組患者均在第3 代雙源DECT（SOMATOM Force，Siemens Healthineer，德國）上完成胰腺期、門靜脈期以及平衡期三期掃描，掃描范圍包括膈肌至恥骨聯(lián)合水平。增強(qiáng)掃描時(shí)經(jīng)肘靜脈注入碘造影劑（濃度300 mg/mL），注射劑量為1.5 mL/kg，流率為4.0 mL/s，再以相同流率注射生理鹽水50 mL。胰腺期掃描采用閾值觸發(fā)方式，當(dāng)腹主動(dòng)脈CT 值高于100 HU 時(shí)，繼續(xù)延遲20 s 后觸發(fā)胰腺期掃描，再分別于胰腺期掃描結(jié)束后30 s 以及140 s 時(shí)進(jìn)行門靜脈期和平衡期掃描。雙能量掃描參數(shù)：A、B球管分別為100 kV、160 mA 和150 kV、90 mA，開啟CARE Dose 4D，0.5 s/r；掃描層厚5 mm，準(zhǔn)直0.6 mm×128 mm，旋轉(zhuǎn)速度0.5 s/r，螺距0.6 mm，F(xiàn)OV 直徑43 cm，重建層厚和間距1.5 mm。

1.2.2 圖像分析與處理

使用西門子后處理工作站（syngo via）和Liver VNC 程序分析DECT 的平衡期圖像［9-10］。由2 位腹部影像診斷醫(yī)師（分別具有3年和8年的診斷經(jīng)驗(yàn)）在不知患者病理結(jié)果的前提下獨(dú)立完成感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的勾畫。測量方法：選取3個(gè)不相鄰層面，將盡可能大的ROI 放置在病灶周圍1 cm 范圍內(nèi)的胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)，盡量避開血管、脂肪組織，得到胰腺實(shí)質(zhì)碘濃度（iodine concentration，IC），同時(shí)在胰腺ROI相同層面的腹主動(dòng)脈內(nèi)勾畫另一個(gè)盡可能大的ROI（圖1、2），最終得到3組胰腺IC和腹主動(dòng)脈IC。當(dāng)2位醫(yī)師測量結(jié)果一致性較高（ICC＞0.8）［11］時(shí)，最終結(jié)果取二者平均值；若一致性較差（ICC≤0.8），則由另一位高年資診斷醫(yī)師重新測量作為最終結(jié)果。然后通過公式計(jì)算獲得標(biāo)準(zhǔn)化碘濃 度（normalized iodine concentration，NIC）［10］及DECT-ECV［9］。

圖1 惡性IPMN患者的典型DECT圖像Figure 1 Results of DECT imaging in a patient with malignant IPMN

圖2 良性IPMN患者的典型DECT圖像Figure 2 Results of DECT imaging in a patient with benign IPMN

NIC計(jì)算公式為：NIC=IC胰腺/IC腹主動(dòng)脈

DECT-ECV 計(jì)算公式為：DECT-ECV=（IC胰腺/IC腹主動(dòng)脈）×（1-HCT）。

（IC胰腺為平衡期胰腺實(shí)質(zhì)IC，IC腹主動(dòng)脈為平衡期腹主動(dòng)脈IC，HCT為紅細(xì)胞比容）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0軟件和MedCalc15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量采用Shapiro-Wilk 方法檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布。若服從正態(tài)分布用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述數(shù)據(jù)，并采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。反之，則用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，并采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量以頻數(shù)（%）表示，通過卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分別對影像和臨床參數(shù)進(jìn)行單因素及多因素Logistic 回歸分析，通過二元Logistic 回歸確定惡性IPMN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建模型。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）、95%置信區(qū)間（confidence inerval，CI）、靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率，診斷效能比較使用Delong 檢驗(yàn)。采用組內(nèi)kappa 值或ICC 評價(jià)觀察組間的可重復(fù)性或者一致性（ICC＞0.8 代表一致性極好，＞0.6～0.8 代表良好，＞0.4～0.6代表中等，≤0.4代表一般）。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

良性組28例患者中，男18例，中位年齡67.50歲，輕度不典型增生10 例，中度不典型增生18 例，有AP 病史及CA19-9 升高的患者分別有4 例、1 例；惡性組29 例患者中，男19 例，中位年齡71.00 歲，重度不典型增生13 例，浸潤性癌16 例，有AP 病史及CA19-9 升高的患者分別有12 例、10 例。其他一般資料詳見表1。

表1 IPMN良性組及IPMN惡性組患者的臨床及影像資料Table 1 Imaging and clinical characteristics of patients with IPMN in benign and malignant group

2.2 臨床及DECT定量參數(shù)分析

兩名放射科醫(yī)師對病灶的評價(jià)一致性較好，所測量的IC胰腺及IC腹主動(dòng)脈的觀察者間ICC 值分別為0.83、0.85。

惡性組的DECT-ECV值、IC胰腺、NIC以及CA19-9升高、有AP 病史的比例明顯高于良性組（P值均＜0.05）。而年齡、性別、CEA 以及CA125 等臨床資料在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.3 模型構(gòu)建及診斷效能

多因素Logistic 回歸分析顯示，DECT-ECV 值（OR=1.187，P=0.002）、CA19-9 升高（OR=19.195，P=0.012）以及有AP 病史（OR=6.415，P=0.023）是惡性IPMN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三者單獨(dú)診斷惡性IPMN 的AUC 分別為0.808（0.689～0.927）、0.655（0.511～0.798）、0.635（0.490～0.781），準(zhǔn)確度分別為79.0%、64.9%、63.2%。

進(jìn)一步構(gòu)建影像模型（DECT-ECV 值）、臨床模型（CA19-9 升高+有AP 病史）以及影像聯(lián)合臨床模型（DECT-ECV 值+CA19-9 升高+有AP 病史）后，得到AUC 值分別為0.808（0.689～0.927）、0.759（0.632～0.886）和0.884（0.801～0.967）。采用Delong 檢驗(yàn)比較各模型診斷效能，結(jié)果示影像聯(lián)合臨床模型的診斷效能顯著高于臨床模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007，表2，圖3）。

表2 各模型診斷惡性IPMN的效能Table 2 The diagnostic efficacy of each model in differentiating malignant IPMN

圖3 影像模型、臨床模型以及影像聯(lián)合臨床模型診斷效能的ROC曲線Figure 3 ROC curve of diagnostic efficacy of imaging model，clinical model and imaging combined clinical model

3 討論

與以往關(guān)注病灶本身的影像學(xué)特征進(jìn)行IPMN良惡性鑒別的研究不同［3-4］，本研究重點(diǎn)關(guān)注胰腺實(shí)質(zhì)的DECT特征，通過分析IPMN良性組與惡性組的影像及臨床參數(shù)發(fā)現(xiàn)，單因素分析結(jié)果中DECTECV 的AUC 值最大（0.808），建模后，影像聯(lián)合臨床模型（DECT-ECV+CA19-9升高+有AP病史）的AUC（0.884）顯著高于臨床模型（CA19-9 升高+有AP 病史）的AUC（0.759），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這進(jìn)一步說明病灶周圍胰腺實(shí)質(zhì)DECT-ECV 值在良惡性IPMN鑒別中的重要作用。

在本研究中，CA19-9 升高、有AP 病史是惡性IPMN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果類似［11-13］。血清CA19-9是識別胰腺惡性腫瘤的常用指標(biāo)，但敏感性較低，在某些炎癥情況下也可能輕度升高，因此不建議單獨(dú)用于疾病診斷［14］。關(guān)于AP 與惡性IPMN 關(guān)系的相關(guān)報(bào)道并不一致。有研究認(rèn)為，有AP 病史的患者發(fā)生惡性IPMN 的可能性更大［13-14］。而Zhou等［15］認(rèn)為，切除的IPMN中AP病史與惡性腫瘤之間沒有顯著相關(guān)性。筆者認(rèn)為這可能與樣本量較小以及入組標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

此外，DECT-ECV 是本研究獨(dú)立危險(xiǎn)因素中唯一的DECT 參數(shù)。DECT-ECV 作為一種重要的定量參數(shù)，主要反映增強(qiáng)后對比劑在細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)的容積分布情況，在以往研究中已用于評估胰腺組織的纖維化［9］及預(yù)后［16］。傳統(tǒng)CT 的ECV 值需通過增強(qiáng)前后的CT差值進(jìn)行計(jì)算，而DECT-ECV值僅需測量平衡期IC，這既可以避免二次掃描引起的圖像錯(cuò)配問題，還可減少患者的輻射劑量［17］。Kakizaki等［5］研究表明，纖維化程度越重，發(fā)生惡性IPMN的可能性越大，同時(shí)，DECT-ECV已被證實(shí)可定量評估胰腺纖維化，因此筆者推測惡性IPMN纖維化程度更重，所以IPMN 良性組與惡性組間的DECT-ECV 值有顯著差異。本研究首次通過分析IPMN良性組與惡性組的DECT-ECV 值，初步總結(jié)DECT-ECV 值可以評估胰腺纖維化，間接鑒別IPMN的良惡性。

本研究尚存在一定局限性：①本研究是單中心的回顧性研究，對于AP與IPMN發(fā)病先后順序無法考證；②AP引起的胰腺纖維化與病程及嚴(yán)重程度有關(guān)，本研究僅重點(diǎn)關(guān)注胰腺纖維化與惡性IPMN 之間的關(guān)系，對于AP 不同的病因、病程、嚴(yán)重程度分級與IPMN良惡性之間的關(guān)系，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，病灶周圍胰腺實(shí)質(zhì)的DECT-ECV 參數(shù)可作為鑒別IPMN 良惡性的影像學(xué)指標(biāo)，且與臨床指標(biāo)聯(lián)合診斷效能更高，可以為臨床診療提供一定參考依據(jù)。