張紀紅，陸 杰，陳道文，石靜萍，田敏捷

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210029

炎癥或免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病包括一系列疾病，它們的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)具有一定相似性，但不同類型脫髓鞘疾病的治療方案及預(yù)后不同。在脫髓鞘事件第1次發(fā)生時即能明確診斷，對于制定治療方案及改善預(yù)后極其重要。本研究對56 例診斷抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G 抗體相關(guān)疾?。╝nti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG associated disorder，MOGAD）患者首次發(fā)病的臨床資料進行回顧性分析，總結(jié)該病首次發(fā)病的特點，為臨床診斷提供一定啟示和幫助。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2018年1月—2022年3月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者，符合2020年3月中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會發(fā)布的《抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國專家共識》，即診斷明確的MOGAD 患者，共56例。所有患者均無系統(tǒng)性自身免疫性疾病。

1.2 方法

對患者第1次發(fā)病時的臨床資料進行回顧性統(tǒng)計分析，包括年齡、性別、主要癥狀、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）、抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白免疫球蛋白G 抗體（anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG）滴度水平、眼底檢查、第2次復(fù)發(fā)時間、擴展功能障礙量表（expanded disability status scale，EDSS）評分等。

本研究中MOG-IgG 檢測采用國際推薦的細胞法，抗原使用全長人MOG；血清MOG-IgG 滴度≥1∶10，腦脊液MOG-IgG滴度≥1∶1，認定為MOG-IgG陽性，根據(jù)滴度水平可分為弱陽性（1∶10、1∶32）、陽性（1∶100、1∶320）、強陽性（1∶1 000、1∶3 200）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］進行統(tǒng)計描述，采用非參數(shù)檢驗進行組間比較；正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）表示，兩組間比較采用Pearsonχ2檢驗和Fisher 精確檢驗（理論頻數(shù)＜1時）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別

所有患者來自江蘇或安徽，最早發(fā)病時間是2000年。56例患者中男36例、女20例，男∶女=1.8∶1。首次脫髓鞘事件發(fā)病年齡10～58 歲，中位發(fā)病年齡23 歲；其中女性年齡27.00（15.25，46.75）歲（范圍12～58 歲）；男性年齡23.00（15.00，38.75）歲（范圍10～52 歲），男女發(fā)病年齡之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（U=381.00，P=0.72）。

2.2 病前誘因

17.86%（10/56）的患者病前有誘因，包括受涼、上呼吸道感染、發(fā)熱病史，均是未成年人。男性患者存在病前誘因的概率（22.2%，8/36）高于女性患者（10.0%，2/20），但兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.48，P=0.06）。

2.3 臨床表現(xiàn)

根據(jù)患者主要臨床表現(xiàn)分為以下幾組：視神經(jīng)炎組、腦膜腦炎組、腦干腦炎組、脊髓炎組及多癥狀組。

評估患者疾病高峰時EDSS評分。全隊列EDSS評分3.25（2.50，4.00）分（范圍0.5～8.5分），其中16例（28.57%）患者EDSS ≤2.5 分（低分組），32 例（57.14%）患者EDSS＞2.5～＜6.5 分（中分組），8 例（14.29%）患者EDSS ≥6.5分（高分組）。

視神經(jīng)炎組共14 例（25.00%）。8 例雙眼視力下降，6例單眼視力下降。4例病前數(shù)天有眼眶部疼痛。12 例視力下降至僅存光感，2 例表現(xiàn)為視野缺損。6 例眼底可見視盤水腫。年齡13～39 歲，男∶女=2.5∶1。EDSS評分（3.07±0.38）分（0.5～5.0分）。

腦膜腦炎組共18例（32.14%）。4例表現(xiàn)為認知功能下降，6 例表現(xiàn)為精神癥狀，6 例表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，2例表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損。年齡12～58歲，男∶女=2∶1。EDSS評分（2.61±0.26）分（0.5～4.5分）。

腦干腦炎組共8例（14.28%）。2例表現(xiàn)為復(fù)視及嘔吐，2例表現(xiàn)為構(gòu)音不清及嗆咳，2例表現(xiàn)為復(fù)視、眼球運動障礙，2例表現(xiàn)為肢體無力。年齡10～41歲，男∶女=3∶1。EDSS評分（3.13±0.31）分（1.5～4.0分）。

脊髓炎組共10例（17.86%）。4例表現(xiàn)為橫貫性脊髓炎，雙下肢無力嚴重且伴二便障礙，短節(jié)段3例，長節(jié)段1例。6例為非橫貫性脊髓炎癥狀，肢體無力程度輕，為單個肢體或不對稱肢體無力，不伴有二便障礙，長節(jié)段3 例，短節(jié)段3 例。年齡14～47 歲，男∶女=1∶1.5。EDSS評分（5.25±0.74）分（3.0～8.5分）。

多癥狀組共6例（10.71%）。年齡24～52歲，男∶女=2∶1。EDSS評分（6.17±0.87）分（3.0～8.0分）。

各組發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.22）。脊髓炎組女性發(fā)病率更高，但與其他組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.85）。各組間EDSS 評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=10.0，P＜0.001），脊髓炎組及多癥狀組EDSS評分顯著高于其他組（表1）。

表1 不同分組的年齡、性別及EDSS評分

2.4 檢查結(jié)果

30 例患者有腦脊液檢查結(jié)果（表2）。其中，視神經(jīng)炎組（4/4，100.0%）腦脊液檢查均正常，66.67%（8/12）腦膜腦炎組患者、66.67%（4/6）脊髓炎組患者、100.00%（4/4）腦干腦炎組患者及100.00%（4/4）多癥狀組患者腦脊液結(jié)果異常，白細胞及總蛋白為輕至中度升高。

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表2 不同分組腦脊液檢查結(jié)果 ［M（P25，P75）］

44例患者有MRI檢查結(jié)果。其中，44.44%（8/18）腦膜腦炎組患者MRI檢查無異常，55.56%（10/18）病灶位于大腦半球，以額葉及顳葉多見，病灶體積大，不伴出血及壞死，其中3 例有軟腦膜強化。腦干腦炎組患者除腦干的責任病灶外，常見丘腦、胼胝體、腦葉的病灶。脊髓炎組患者脊髓病灶累及1～13 個錐體節(jié)段，以短節(jié)段損害為主（60.00%，6/10），胸髓受累最常見，其次是頸髓。多癥狀組患者，MRI顯示病灶廣泛，以播散性腦脊髓炎樣表現(xiàn)為主。

13 例患者有眼底檢查報告。其中，4 例患者眼底檢查正常，9例眼底異常者均為視神經(jīng)炎組。6例有顯著的視乳頭水腫，其中1 例伴有出血，3 例患者視乳頭蒼白或色澤略淡。

12 例患者有腦電圖檢查結(jié)果。表現(xiàn)為θ波增多、慢波陣發(fā)、尖慢波或尖慢波陣發(fā)等。

2例患者自身抗體陽性，1例為SSA52抗體弱陽性合并甲狀腺球蛋白抗體陽性，1 例為甲狀腺過氧化物酶抗體陽性。

14 例患者首次發(fā)病時有MOG-IgG 抗體檢測。12 例（85.71%）呈弱陽性（8 例血清滴度1∶10，4 例血清滴度1∶32），2 例（14.29%）呈強陽性（血清滴度1∶320）。弱陽性患者EDSS評分（3.75±0.70）分（0.5～7.5 分）；強陽性患者EDSS 評分（3.50±0.50）分（3.0～4.0 分）?？贵w滴度水平與患者性別（P=0.12）、年齡（P=0.38）、病前誘因（P=0.18）、腰穿壓力（P=0.16）、腦脊液蛋白（P=0.50）、EDSS 評分（P=0.24）、是否復(fù)發(fā)（P=0.22）無顯著相關(guān)性；與腦脊液白細胞是否升高（P=0.01）及主要臨床表現(xiàn)（P=0.04）相關(guān)，腦膜腦炎組患者MOG-IgG抗體滴度水平相對較高。

2.5 疾病預(yù)后

第1次發(fā)病后，多數(shù)患者（96.43%，54/56）恢復(fù)良好，無后遺癥；少數(shù)患者（3.57%，2/56）有后遺癥，1例遺留左眼僅存光感，1例遺留左眼持續(xù)外展位。

本隊列患者隨訪時間1～20 年。14 例（25%）患者未復(fù)發(fā)，隨訪時距首次發(fā)病時間為11～38個月，平均（21.6±3.72）個月。42 例（75%）患者復(fù)發(fā)，第2 次復(fù)發(fā)與首次發(fā)作間隔時間1～60 個月，平均（13.80±3.36）個月。1 年之內(nèi)復(fù)發(fā)占61.92%，第2 年復(fù)發(fā)占28.61%。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)男性、未使用免疫調(diào)節(jié)治療者更易復(fù)發(fā)。

第2次復(fù)發(fā)時，12例患者表現(xiàn)為視神經(jīng)炎，10例表現(xiàn)為腦膜腦炎，8例表現(xiàn)為腦干腦炎，10例表現(xiàn)為脊髓炎，2例表現(xiàn)為多癥狀。第2次復(fù)發(fā)時的癥狀與首次發(fā)病癥狀無顯著相關(guān)性（P=0.48）。

3 討論

隨著抗體檢測技術(shù)的普及，越來越多的MOGAD 患者被確診，臨床實踐中該病可能會被誤診為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）或多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）。目前認為MOGAD 是一個獨特的疾病，具有獨特的臨床特點。

大多數(shù)在兒童及青年時期發(fā)病，個別患者中老年時期發(fā)病。佛羅里達大學(xué)一項回顧性研究顯示中位發(fā)病年齡14歲［1］，法國一項研究顯示中位發(fā)病年齡27歲［2］。MS及NMOSD患者中女性比例顯著高于男性，但MOGAD患者中男性比例相對更高［3-4］。

該病臨床表現(xiàn)多樣，有顯著異質(zhì)性。該病的視神經(jīng)炎癥主要累及視神經(jīng)前段，受累視神經(jīng)水腫嚴重，伴眶內(nèi)和周圍組織炎癥，在視力下降之前數(shù)天常有眼部疼痛，有時會有偏頭痛樣表現(xiàn)［5］。Asseyer等［5］研究中，49.6%以視神經(jīng)炎為主要表現(xiàn)的MOGAD患者有眼部疼痛。在臨床上遇到眼痛或頭痛且在數(shù)天后出現(xiàn)視力下降患者，需要考慮MOGAD 的可能。Liu 等［6］研究中，61.62%為單側(cè)視神經(jīng)起病，38.43%為雙側(cè)視神經(jīng)起病，84.61%伴眼痛，47.82%有視盤水腫；發(fā)病2 周內(nèi)78.90%患眼視力下降至最重。通常MOGAD 很容易與MS 區(qū)分，但有時與NMOSD 很難鑒別。MOGAD 表現(xiàn)為脊髓炎的比例較低，Zhang 等［7］研究中，29.23%的MOGAD 患者有脊髓炎表現(xiàn)，而66.40%的NMOSD 有脊髓炎表現(xiàn)。極后區(qū)綜合征是NMOSD 的常見表現(xiàn)，可出現(xiàn)于17.22%的成人NMOSD 中，而僅1.91%的MOGAD 患者中會出現(xiàn)極后區(qū)綜合征［8］。

大多數(shù)患者腦脊液白細胞增多，約1/3總蛋白升高，寡克隆區(qū)帶很少見［9］。Chen等［10］研究中MRI的顱內(nèi)病灶常位于皮層下、內(nèi)囊后肢，以大病灶常見；63.49%的脊髓受累者表現(xiàn)為短節(jié)段損害，脊髓圓錐較少受累。

MOG-IgG 抗體滴度水平是當前關(guān)注的熱點，但目前尚無確切定論，有研究認為MOG-IgG抗體滴度水平與疾病活動性有關(guān)［11］，但也有研究認為二者不具有相關(guān)性［12］。

MOGAD 臨床癥狀相對輕，治療反應(yīng)好，急性期大劑量激素及血漿置換治療有效［13］，較少患者有后遺癥［1］，視覺障礙是最常見的后遺癥［14］，原因是MOG-IgG 導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和神經(jīng)節(jié)細胞復(fù)合體明顯變?。?5］，視網(wǎng)膜尤其是黃斑及視乳頭血管密度顯著降低［16］。

該病常會復(fù)發(fā)，Hyun 等［14］研究中，26.31%的患者在首次發(fā)病后的第1 年復(fù)發(fā)，且第2 次發(fā)病的病灶與首次發(fā)病病灶在相同部位的可能性增加。免疫調(diào)節(jié)治療會顯著降低復(fù)發(fā)風險［17］，不同藥物效果不同［18］，硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗能有效降低復(fù)發(fā)風險，但甲氨蝶呤、米托蒽醌、環(huán)磷酰胺、MS免疫調(diào)節(jié)藥物不能有效降低復(fù)發(fā)風險。

綜上所述，在臨床上遇到表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、腦膜腦炎、腦干腦炎、脊髓炎的患者，需警惕MOGAD可能，完善檢查，早診斷，早治療，并給予規(guī)范的免疫調(diào)節(jié)治療，絕大部分患者預(yù)后良好。