曹 原，趙 玥，楊婷婷，姚 進(jìn)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院，江蘇 南京 210029

新型冠狀病毒感染是由嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2 型（severe acute respiratory syndrome corona virus 2，SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的以呼吸系統(tǒng)受累為主要臨床癥狀的一種感染性疾病［1］。其臨床癥狀輕重變化各異，從無(wú)癥狀感染、輕度上呼吸道感染癥狀直至可以危及生命的急性呼吸窘迫綜合征與多器官功能障礙［2］。目前，在新型冠狀病毒感染患者遺體的視網(wǎng)膜中也已經(jīng)檢測(cè)出SARS-CoV-2的病毒顆粒［3］，最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證明了SARSCoV-2可能通過三叉神經(jīng)和視神經(jīng)向視網(wǎng)膜浸潤(rùn)遷移，并且引發(fā)小鼠視網(wǎng)膜的明顯炎癥和水腫［4］。臨床上新型冠狀病毒感染相關(guān)眼部疾病多以結(jié)膜、角膜及視網(wǎng)膜的病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。目前對(duì)于新型冠狀病毒感染引起視網(wǎng)膜改變的研究與報(bào)道多見于國(guó)外文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)視網(wǎng)膜影像學(xué)檢查結(jié)果的報(bào)道。本研究擬對(duì)于新型冠狀病毒感染相關(guān)視網(wǎng)膜病變的影像學(xué)特征加以總結(jié)，為新型冠狀病毒感染相關(guān)的視網(wǎng)膜病變的診斷和治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2022年12月—2023年2月明確感染SARSCoV-2并2周內(nèi)發(fā)生視力下降后于南京醫(yī)科大學(xué)附屬眼科醫(yī)院就診、經(jīng)門診醫(yī)生檢查確認(rèn)發(fā)生眼底病變的患者，共9例16眼，其中，男2例4眼，女7例12眼?；颊吣挲g24～46歲，中位年齡31歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參考國(guó)外既往系列案例報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)［5-6］，設(shè)定了如下入組標(biāo)準(zhǔn)。①所有患者平素體??；②發(fā)病前2周內(nèi)均有經(jīng)過SARS-CoV-2核酸檢測(cè)或抗原檢測(cè)后確認(rèn)的陽(yáng)性病史和癥狀；③發(fā)病前既往最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）為1.0；④所有患者在SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)或抗原檢測(cè)陽(yáng)性后2 周內(nèi)出現(xiàn)不同程度的視力下降、視物遮擋等癥狀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未經(jīng)SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)確認(rèn)陽(yáng)性的患者；②患有全身免疫系統(tǒng)疾病，或者既往有明確葡萄膜炎病史者；③房水穿刺病毒、寄生蟲抗原檢測(cè)陽(yáng)性者；④屈光介質(zhì)嚴(yán)重渾濁影響眼底觀察者；⑤近3 個(gè)月內(nèi)有明確的眼部外傷、手術(shù)史者；⑥既往有高血壓、糖尿病等慢性疾病史者；⑦既往有其他眼部疾病史者。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法

所有患者均進(jìn)行BCVA、眼壓檢查以及眼底多模式影像學(xué)檢查。多模式影像學(xué)檢查包括：眼底照相（fundus photography，F(xiàn)P）、頻域光學(xué)相干斷層掃描（spectral-domain optical coherence tomography，SDOCT）、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）、吲哚菁綠血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）及光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）檢查。

彩色眼底照相采用日本Topcon 眼底照相系統(tǒng)進(jìn)行；廣角眼底照相采用英國(guó)Optos 廣角眼底照相系統(tǒng)進(jìn)行；FFA 及ICGA 檢查采用德國(guó)海德堡共焦激光眼底掃描系統(tǒng)進(jìn)行；SD-OCT、OCTA 檢查采用美國(guó)光視公司Angio Vue系統(tǒng)進(jìn)行。

1.2.2 研究方法

由兩名醫(yī)師對(duì)綜合影像檢查結(jié)果進(jìn)行獨(dú)立閱片，參照影像學(xué)診斷相關(guān)文獻(xiàn)［7-10］對(duì)影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

2 結(jié)果

2.1 眼部癥狀與眼底檢查體征

所有患者發(fā)病后均出現(xiàn)不同程度的視力下降、視物變形等癥狀?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 本次納入觀察的患者資料

2.2 多模式影像表現(xiàn)

視網(wǎng)膜血管炎表現(xiàn)者（共1例2眼）。眼底檢查可見受累處視網(wǎng)膜靜脈血管擴(kuò)張呈白霜樣改變（圖1A、B）；FFA 可見受累處?kù)o脈血管擴(kuò)張迂曲，晚期熒光著染滲漏明顯，ICGA顯示受累處?kù)o脈血管周圍可呈持續(xù)低熒光，晚期漸明顯（圖1C、D）；當(dāng)病變累及黃斑區(qū)時(shí)OCT可見外核層的不規(guī)則片狀高反射，橢圓體帶反射缺失或不連續(xù)（圖1E、F）；OCTA 可見對(duì)應(yīng)橢圓體帶缺失處，En face 圖中呈不規(guī)則片狀低反射（圖1G、H），對(duì)應(yīng)血流圖可見血流密度降低（圖1I、J）。

圖1 SARS-CoV-2感染后繼發(fā)視網(wǎng)膜血管炎患者的雙眼多模式眼底成像

急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變（acute macular neuroretinopathy，AMN）表現(xiàn)者（共5 例9 眼）。眼底檢查可見黃斑中心凹處不規(guī)則暗紅色病灶（圖2A、B）；FFA可見造影早期黃斑區(qū)脈絡(luò)膜背景熒光偏低且不均勻（圖2C、D），ICGA 示黃斑區(qū)不規(guī)則小片狀低熒光并持續(xù)至晚期；OCT可見黃斑區(qū)中心凹處橢圓體帶及視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）層反射欠連續(xù)，視網(wǎng)膜外核層呈小片狀高反射（圖2E、F）；OCTA 血流圖可見外層視網(wǎng)膜以及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層呈不規(guī)則低片狀反射；En face OCT對(duì)應(yīng)中層視網(wǎng)膜可見局部呈不規(guī)則片絮狀高反射（圖2G、H），外層視網(wǎng)膜可見橢圓體帶缺失處呈不規(guī)則斑片狀低反射（圖2I、J）。經(jīng)OCT隨訪可見橢圓體帶不連續(xù)處較前稍修復(fù)（圖3）。

圖2 SARS-CoV-2感染后繼發(fā)AMN患者的雙眼多模式眼底成像

圖3 SARS-CoV-2感染繼發(fā)AMN患者的OCT隨訪

視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎表現(xiàn)者（共3例5眼）。眼底檢查可見視盤水腫，境界不清，周圍可散在棉絨斑（圖4A、B）；FFA可見視盤表面毛細(xì)血管擴(kuò)張，晚期呈彌漫性高熒光滲漏，視網(wǎng)膜血管及毛細(xì)血管擴(kuò)張，晚期著染滲漏，棉絨斑處呈遮蔽熒光（圖4C、D）；OCT顯示視盤神經(jīng)纖維層增厚隆起，生理凹陷變淺，累及黃斑區(qū)時(shí)可伴有黃斑水腫（圖4E、F）。

圖4 SARS-CoV-2感染繼發(fā)視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎患者的雙眼多模式眼底成像

3 討論

SARS-CoV-2 侵犯視網(wǎng)膜導(dǎo)致眼底改變的證據(jù)在國(guó)外已有報(bào)道，證明了SARS-CoV-2 可以侵入人視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，并且可以在其中進(jìn)行復(fù)制［11］。SARS-CoV-2 主要通過其刺突蛋白感染人體細(xì)胞，其在人體的靶蛋白是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）［12］。由于ACE2在人體中廣泛表達(dá)，SARS-CoV-2可以廣泛感染人體中的多種器官與組織［13］。同時(shí)，ACE2在視網(wǎng)膜各種細(xì)胞中有廣泛表達(dá)，包括神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、光感受器細(xì)胞、Müller 膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞等［14］，這揭示了SARS-CoV-2 對(duì)視網(wǎng)膜的侵犯可能不僅僅局限于某一組織類型，而可能表現(xiàn)為多種不同特征的眼底改變。SARS-CoV-2 對(duì)于血管內(nèi)皮的侵犯以及破壞已經(jīng)被大量研究證實(shí)［15-17］，目前臨床上SARS-CoV-2 引發(fā)視網(wǎng)膜血管炎癥的證據(jù)也在不斷累積［18-19］。Teo等［19］通過對(duì)之前報(bào)道的研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 感染者更傾向于發(fā)生視網(wǎng)膜微血管病變［OR=8.36，95%CI（2.54～27.53）］；同時(shí)感染組具有更低的黃斑區(qū)血流密度與更大的黃斑中心凹無(wú)管區(qū)（foveal avascular zone，F(xiàn)AZ）面積，提示了微血管功能障礙。Fonollosa等［18］發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜靜脈阻塞與SARS-CoV-2 相關(guān)，且以視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞最為突出。本研究也同樣發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 引發(fā)血管病變的影像學(xué)表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為眼底靜脈迂曲、樹枝狀血管鞘、棉絨斑等；FFA造影靜脈期視盤周圍與后極部的斑片狀熒光滲漏，均與國(guó)外報(bào)道相符［20-21］。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，隨疾病發(fā)展，本組1 例患者病變范圍可不斷擴(kuò)大且視網(wǎng)膜趨于萎縮改變，因此，血管炎癥的患眼可能存在病變持續(xù)惡化發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

AMN 以黃斑區(qū)可見暗紅色楔形病灶與視野旁中心暗點(diǎn)為其臨床特點(diǎn)［22］。盡管其主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)單元的病變，但是新近研究也提示，AMN的發(fā)病機(jī)制可能是黃斑區(qū)微血管功能障礙導(dǎo)致的缺血［23］，可以表現(xiàn)為OCTA 深層視網(wǎng)膜以及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的低血流區(qū)，在ICGA 中也發(fā)現(xiàn)造影晚期黃斑區(qū)脈絡(luò)膜小片狀低熒光［24］，這均提示了黃斑中心凹旁的深層毛細(xì)血管功能障礙可能與AMN 關(guān)聯(lián)［25］。新型冠狀病毒感染流行期間，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道AMN的發(fā)病率顯著增加，提示了其與新型冠狀病毒感染的相關(guān)性［26］。本研究也發(fā)現(xiàn)了較為典型的AMN 征象，如黃斑區(qū)暗紅色病灶，OCT 顯示橢圓體帶連續(xù)性缺失，外叢狀層與外核層的高反射。同時(shí)也在En face OCT 上觀察了新型冠狀病毒感染相關(guān)AMN的特征性表現(xiàn)：對(duì)應(yīng)中層視網(wǎng)膜可見不規(guī)則絮狀高反射區(qū)，對(duì)應(yīng)外層視網(wǎng)膜可見橢圓體帶缺失處呈不規(guī)則斑片狀低反射區(qū)，這可以為診斷新型冠狀病毒感染相關(guān)AMN 提供更多角度的影像學(xué)證據(jù)。盡管既往對(duì)于AMN的報(bào)道多為單眼，但此次觀察中發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染后繼發(fā)的AMN患者更多以雙眼累及為表現(xiàn)，國(guó)外相關(guān)病例報(bào)道分析這可能與SARS-CoV-2 抗原的免疫反應(yīng)有關(guān)［26-27］。由于目前國(guó)外對(duì)AMN患者的處理原則以去除高危因素、臨床隨診觀察為主，激素、抗病毒藥物均沒有確切的療效［9，25］。本組AMN患者暫沒有使用激素，僅給予了胞磷膽堿鈉、羥苯磺酸鈣等藥物營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)的治療，隨訪OCT發(fā)現(xiàn)患者黃斑區(qū)橢圓體帶反射均較前有所恢復(fù)。

SARS-CoV-2 病毒可以入侵視網(wǎng)膜多種類型的神經(jīng)細(xì)胞，并且國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其與視神經(jīng)炎密切相關(guān)［28-29］。新型冠狀病毒感染相關(guān)視神經(jīng)炎患者眼底檢查通常可以發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)乳頭炎的表現(xiàn)。在眼眶核磁共振中還可以表現(xiàn)為視神經(jīng)的球內(nèi)段和/或眶內(nèi)段的信號(hào)增強(qiáng)；血清抗體檢查通常顯示為抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體陽(yáng)性［28，30］。本研究發(fā)現(xiàn)3 例5 眼的視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎患者都存在不同程度的視網(wǎng)膜血管炎癥，提供了SARS-CoV-2 病毒可以同時(shí)侵犯神經(jīng)及血管的證據(jù)［31］。

綜上所述，新型冠狀病毒感染流行期間出現(xiàn)的視網(wǎng)膜病變的多模式影像檢查發(fā)現(xiàn)患者的眼底病變表現(xiàn)不一，既有血管炎癥表現(xiàn)，也存在神經(jīng)組織受累征象。從目前收集到的病例及其表現(xiàn)而言，新型冠狀病毒感染相關(guān)的視網(wǎng)膜病變以AMN 占比較多。目前具有特異性的診斷方法是進(jìn)行視網(wǎng)膜組織活檢［3，11］，但由于在臨床上較難實(shí)施，因此結(jié)合病史以及特征性的眼底影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)于本病的診斷也有重要意義。

本研究對(duì)新型冠狀病毒感染相關(guān)視網(wǎng)膜病變及短期隨訪變化進(jìn)行了眼底多模式影像特征的總結(jié)，希望能夠?yàn)榕R床新型冠狀病毒感染相關(guān)視網(wǎng)膜疾病的診斷和治療提供有益的臨床依據(jù)。同時(shí)，本研究也存在一定局限，例如本研究隨訪時(shí)間較短，缺乏對(duì)疾病的長(zhǎng)期隨訪觀察；另外，因?yàn)橛^察時(shí)間的限制，本研究納入的病例數(shù)量有限。今后有待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪與更大樣本量的臨床研究以便進(jìn)一步評(píng)估新型冠狀病毒感染相關(guān)視網(wǎng)膜病變的長(zhǎng)期確切預(yù)后改變。